Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 9 )

Н-холінорецептори знаходяться в постсинаптичній мембрані гангліонарних нейронів у закінчень всіх прегангліонарних волокон: (у симпатичних і парасимпатичних гангліях), мозковому шарі надниркових залоз, синокаротидної зоні, кінцевих пластинках скелетних м'язів і центральній нервовій системі (у нейрогіпофізі, клітках Реншоу та ін.). Чутливість до речовин разних Н-холінорецепторов неоднакова. Так, наприклад, Н-холінорецептори вегетативних гангліїв істотно відрізняються від Н-холінорецепторов скелетних м'язів. Цим пояснюється можливість виборчого блоку гангліїв (гангліоблокуючими засобами) або нервово-м'язової передачі (курареподібними препаратами).

У регуляції вивільнення ацетилхоліну беруть участь пресинаптичні холіно - і адренорецептори. Їх збудження пригноблює вивільнення ацетілхоліну.

Взаємодіючи з холінорецепторамі і змінюючи їх конформацію, ацетилхолін змінює проникність постсинаптичної мембрани. При збуджуючому ефекті ацетилхоліну іони натрію проникають всередину клітки, це веде до деполяризації постсинаптичної мембрани. Спочатку це виявляється локальним синаптічним потенціалом, який, досягнувши певної величини, генерує потенціал дії. Місцеве возбудження, обмежене синаптічної областю, розповсюджується по всій мембрані клітини. При стимуляції М-холінорецепторов в передачі сигналу важливу роль грають «вторинні передавачі»; цАМФ; 1.2-діацилгліцерол; інозітол (1, 4, 5) тріфосфат. Як внутріклітинний посередник бере участь також циклічний гуанозін 3', 5'-монофосфат (цГМФ). У останньому випадку під впливом М-холіноміметіков зміст цГМФ збільшується. М-холіноблокатор атропін попереджає цей ефект.

Дія ацетилхоліну дуже короткочасно, оскільки він швидко гидролізіруєтся ферментом ацетилхолінестеразою (наприклад, в нервово-м'язових синапсах) до холіну та оцту, або діфундуєтся з синаптічної щілини (у вегетативних гангліях). Холін, що утворюється при гідролізі ацетилхоліну, в значній кількості (50%) захоплюється пресинаптичними закінченнями, транспортується в цитоплазму, де знов використовуваєтся для біосинтезу ацетилхоліну.

Речовини можуть впливати на наступні етапи синаптічної передачі: синтез ацетілхоліну; процес вивільнення медіатора; взаємодія ацетилхоліну з холінорецепторамі; ензиматичний гідроліз ацетилхоліну; захоплення пресинаптичними закінченнями холіну, що утворюється при гідролізі ацетилхоліну.

Ацетилхолін надає прямий стимулюючий вплив на м - і н-холінорецептори. При системній дії ацетилхоліну переважають м-холінолітічни ефекти: брадикардія, розширення судин, підвищення тонусу скоротливої активності м'язів бронхів, шлунково-кишкового тракту, збільшення секрецій залоз бронхів, травного тракту. Все це спостерігається при роздратуванні відповідних холінергичних (парасимпатичних) нервів регулючє вплив ацетилхоліну на н-холінорецептори вегетативних гангліїв (симпатичних і парасимпатичних) маскується його м-холіноміметічної дією. Н-холіноміметічний ефект легко виявляється при введенні ліків що діють на м-холінорецептори (наприклад, м-холіноблокатор атропін). На фоні ацетілхоліну введеного в значних дозах замість зниження артеріального тиску виникає прессорний ефект за рахунок збудження н-холінорецепторов симпатичних гангліїв і мозкового шару надниркових залоз.

Наприклад карбохолін робить стимулюючий вплив на н-холінорецептори м'язів. У ЦНС також є холінорецептори, чутливі до холіну. Слід враховувати, що в дуже високих (нефізіологічних) дозах ацетилхолін може викликати пригноблення холінергичної передачі.

У медичній практиці іноді застосовують аналог ацетилхоліну карбахолін (див. структу R = NН2, Г = Сl). Карбахолін відрізняється від ацетилхоліну стійкістю. Він не гидролізується і тому діє досить тривало (протягом 1–1,5 год). Вважають, що карбахолін робить не тільки прямий холіноміметичний вплив, але стимулює також виділення ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень. Спектр фармакологічної дії такий же, як і ацетилхоліну. Визначається він впливом на м - і н-холінорецептори. Карбахолін іноді застосовувається при підвищеному внутрішньоочному тиску (при глаукомі).

Антихолінестеразни засоби

Антихолінестеразна взаємодія з ацетилхоліном пов'язана з двома частками молекули – в аніонному та естеразному центрах. У аніонному центрі за рахунок електростатичних сил зв'язується позитивно заряджений четвертинний атом азоту ацетилхоліну, а в естеразному центрі – з вуглецьом його карбонільної групи.

Можливе, що холінергична передача в значній мірі залежить від співвідношень концентрації ацетилхоліну, що виділяється, і активності холіноестерази. Одна з можливостей полегшення передачі збудження полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази. З цією метою ставлять так звані антихолінестеразниє засоби. Основні еффекги їх пов'язані з тим, що ці засоби блокують ацетилхолінестеразу отже, перешкоджають гідролізу ацетилхоліну. Антихолінестеразни засоби пригноблюють також холінестеразу (бутірилхолінестеразу, евдохолінестеразу), яка знаходиться в плазмі, гліальних елементах, в печінці та ін. Таким чином, ці препарати діють аналогічно м, н-холіноміметікам, але ефект антихолінестеразних засобів опосередкований через ацетилхолін. Окремі препарати (наприклад, прозерін) надають і деяку пряму холіноміметичну дію.

Виходячи із стійкості взаємодії антихолінестеразних препаратів з ацетилхолінестеразою, їх можна підрозділити на дві групи:

– оборотної дії – фазостигміну саліцилат, прозерін, галантаміна гидробромід;

– необоротної дії – фосфакол.

Інгібірування ацетилхолінестерази відбувається за рахунок взаємодії речовин з тими ж ділянками ферменту, з якими зв'язується ацетилхолін. Одні препарати взаємодіють з аніонним і естеразним центрами (прозерін), другие – только з аніонним (едрофоній) або тільки з естеразним центрами (більшість фосфорорганічних з'єднань). Крім того, в пов'язанні антихолінестеразних засобів з ацетилхолінестеразою значну роль грає гідрофобна взаємодія.

Перешкоджаючи гідролізу ацетилхоліну, антихолінестеразни засоби підсилюють і пролонгують його мускарино - і никотіноподобни ефекти. М-холіноміметічна дія виявляється в підвищенні тонусу і скоротливої активності ряду гладких м'язів (круговий м'яз райдужки і війковий м'яз ока, м'язи бронхів, шлунково-кишкового тракту, сечоводів, жовчних шляхів і ін.). У терапевтичних дозах антихолінестеразни засоби зазвичай викликають брадикардію, робота серця знижується, швидкість розповсюдження збудження по провідних шляхах серця сповільнюється. Артеріальний тиск знижується. При введенні препаратів у великих дозах може виникнути тахікардія (вплив на частоту скорочень серця пов'язаний не тільки із збудженням його м-холінорецепторов, але також із стимуляцією холінорецепторов симпатичних гангліїв, мозкового шару надниркових залоз і центрів довгастого мозку).

Секрецію залоз (бронхіальних, травних, потових і ін.), що мають холінергичную іннервацію, антихолінестеразни засоби підсилюють.

Никотіноподібни ефекти виявляються відносно нервово-м'язової передачі, вегетативних гангліїв. У малих дозах антихолінестеразни засоби полегшують передачу збудження на скелетні м'язи і у вегетативних гангліях, а у великих дозах надають пригноблюючу дію.

На ЦНС в малих дозах антихолінестеразни засоби роблять стимулюючий вплив (виникає десинхронізація ЕЕГ, коротшає час ряду рефлекторних реакцій). У великих і особливо в токсичних дозах ці речовини пригноблюють ЦНС.

Значний практичний інтерес представляє вплив антихолінестеразних препаратів на деякі функції ока, тонус і моторику шлунково-кишкового тракту і сечового міхура, нервово-м'язову передачу і ЦНС.

Антихолінестеразни засоби викликають звуження зіниць (міоз), що пов'язане з опосередкованим збудженням м-холінорецепторов кругового м'яза радужки і скороченням цього м'яза;

До речовин «необоротної» дії, окрім фосфакола, відносяться і інші антихолінестеразни засоби з групи фосфорорганічних з'єднань. Термін «необоротна дія» застосовується умовно, оскільки ці речовини дуже поволі, але все таки вивільняються із зв'язку з ацетилхолінестеразою.

Для резорбтівного дії (при міастенії, атонії кишечника і сечового міхура, після поліомієліту, як антагоністи антидеполяризуючих курареподібних засобів) зазвичай вибирають відносно малотоксичні средства – прозерін і галантамін, реже – фізостігмін.

Через гематоенцефалічний бар'єр проникають галантамін (нівалін) і фазостигмін (третинні аміни). У зв'язку з цим при лікуванні залишкових явищ після перенесеного поліомієліту використовують галантамін.

Є дані, що в початковій стадії прогресуючої деменції (типу хвороби Альцгеймера) в літньому і старечому віці фазостигмін покращує пам'ять у таких пацієнтів. З цією ж метою може бути використаний галантамін.

Фазостигмін використовують також при отруєнні м-холіноблокаторамі і речовинами (наприклад, деякими психотропними засобами), що діють центрально, мають в спектрі своєї дії виражений м-холіноблокуючій компонент.

Для резорбтівного дії можуть бути також призначені пірідостігміна бромід (калімін, местінон) і оксазіл (амбенонія хлорид), що діють триваліше, ніж прозерін.

Едрофоній (тензілон) діє дуже короткочасно і використовується як антагоніст антидеполяризуючих міорелаксантів.

Можливе отруєння антихолінестеразнимі препаратами. Воно пов'язане в основному з накопиченням в організмі високих концентрацій ацетилхоліну, а також з прямим збудженням холінорецепторов. Найчастіше отруєння спостерігаються при застосуванні фосфорорганічних з'єднань (ФОЗ) які унаслідок своєї вираженими ліпофільності швидко всмоктуються при будь-яких шляхах введення (зокрема при нашкірному нанесенні) і інгібірують ацетилхолінестеразу на тривалий термін. Гострі отруєння ФОЗ вимагають невідкладного втручання лікаря. Перш за все слід видалити ФОЗ з місць введення. Якщо це шкірний покрив або слизисті оболонки, їх необхідно ретельно промити 3-5% розчином натрію гідрокарбонату. При попаданні речовин в травний тракт промивають шлунок, дають адсорбуючі і послаблюючі засоби, призначають високі сифонові клізми. Ці заходи проводять багато разів до зникнення виражених проявів інтоксикації. Якщо ФОЗ поступили в кров, то слід прискорити їх виведення з сечею (за допомогою форсованого діурезу). Ефективними способами очищення крові від ФОЗ є гемосорбция, гемодіаліз і перитонеальний діаліз.

Важливий компонент лікування гострих отруєнь ФОЗ-применение м-холіноблокаторов (атропін і атропіноподобни засоби), а також так званих реактівaтopов холіноестерази. До останніх відноситься ряд з'єднань, що містять в молекулі оксимную групу (-noh): діпіроксим (трімедоксима бромід, ТМВ–4), ізонітрозін. Вони взаємодіють із залишками ФОЗ, пов'язаними з ацетилхолінестеразою, вивільняючи фермент і відновлюючи його фізіологічну активність. Діпіроксим, що є четвертинним амонієвим з'єднанням, погано проникає в ЦНС, а третинний амін ізонітрозін – добре.