Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 12 )

Антидеполяризуючі препарати блокують н-холінорецептори та перешкоджають деполяризуючій дії ацетилхоліну. Блокуюча дія на іонні канали має другорядне значення. Антидеполяризуючі засоби можуть бути конкурентними та неконкурентними н-холіноблокаторамі. Так, можливий дійсний конкурентний антагонізм між курареподібною речовиною (наприклад, тубокураріном) і ацетилхоліном по впливу на н-холінорецептори. Якщо на тлі нервово-м'язового блоку, викликаного тубокураріном, в області н-холінорецепторов кінцевої пластинки значно підвищити концентрацію ацетилхоліну, то це приведе до відновлення нервово-м'язової передачі (ацетилхолін, що діє конкурентно, витіснить пов'язаний з холінорецепторамі тубокурарін). Якщо при цьому знов підвищити до певних величин концентрацію тубокураріна, то знову наступить блокуючий ефект. Курареподібні засоби, що діють за таким принципом, називають конкурентними. До препаратів конкурентного типу дії відносяться також панкуроній (павулон), піпекуроній (ардуан). Крім того, є препарати неконкурентного типу (наприклад, престонал). В цьому випадку курареподібний препарат і ацетилхолін, мабуть, реагують з різнимі, але взаємозв'язаними рецепторними субстратами кінцевої пластинки.

Активність і тривалість дії антидеполяризуючих курареподібних засобів можуть змінюватися під впливом засобів для наркозу. Так, ефір і у меншій мірі фторотан підсилюють і пролонгують міопаралітічний ефект антидеполяризуючих засобів; закис азоту і циклопропан не впливають на їх активність. Незначне посилення блокуючої дії антидеполяризуючих препаратів можливе при їх введенні на фоні гексенала або тіопентал-натрія.

Деполяризуючі засоби (наприклад дітілін) порушують н-холінорецептори і викликають стійку деполяризацію постсинаптичної мембрани. Спочатку розвиток деполяризації виявляється м'язовими сіпаннями – фасцикуляціями (нервово-м'язова передача короткочасно полегшується). Через невеликий проміжок часу наступає міопаралітичний ефект. Окремі курареподібні засоби володіють змішаним типом дії (може бути поєднання деполяризуючих і антидеполяризуючих властивостей). До цієї групи відноситься діоксоній (деполярізуючій – неконкурентний препарат). Спочатку він викликає короткочасну деполяризацію, яка змінялася недеполяризуючим блоком.

Для курареподібних засобів основним може бути їх міопаралітична дія. За активностю (зіставляючи дози речовин) основні препарати можна розташувати в наступному порядку: піпекуроній > панкуроній > тубокурарін > дітілін.

Курареподібні засоби розслабляють м'язи в певній послідовності. Більшість препаратів насамперед блокують нервово-м'язові синапси обличчя та шиї, потім кінцівок і тулуба. Стійкіші до дії речовин – дихальні м'язи. В останню чергу паралізується діафрагма, що супроводиться зупинкою дихання.

Важливою характеристикою є так звана широта міопаралітичної дії. Це діапазон між дозами; у яких речовини паралізують найбільш чутливі до них м'язи, і дозами, необхідними для повної зупинки дихання. Вживані препарати характеризуються малою широтою міопаралітичної дії (наприклад, тубокурарін, панкуроній, піпекуроній).

За тривалістю міопаралітичної дії курареподібні засоби умовно можна підрозділити на три групи: короткої дії (5–10 хв) – дітілін, середній тривалості (20–50 хв) – тубокурарін, піпекуроній, панкуроній.

Вибір антагоністів курареподібних засобів грунтується на механізмі дії міорелаксантів. Для антидеполяризуючих (конкурентних) засобів активними антагоністами є антихолінестеразни речовини (прозерін, галантамії). Останні, блокуючи ацетилхолінестеразу,

значно підвищують концентрацію ацетилхоліну в синаптичної щілині. Це приводить до витіснення курареподібних з'єднань, пов'язаних з н-холінорецепторамі, і відновлення нервово-м'язової передачі. Крім того, як антагоніст можна скористатися пімаділом (4-амінопірідін), який сприяє вивільненню ацетилхоліну із закінчень рухових нервів. Прийнятних для практики антагоністів деполяризуючих засобів немає. Антихолінестеразни засоби з цією метою не можуть бути використані, оскільки вони не тільки не усувають блокуючий ефект деполяризуючих курареподібних засобів, але зазвичай підсилюють його. Дія деполяризуючого засобу – дітіліна може бути припинена шляхом введення свіжої цитратній крові, що містить холіноестеразу плазми, яка гідролізує дітілін.

Більшість курареподібних засобів володіють високою вибірковістю дії відносно нервово-м'язових синапсів. Разом з тим вони можуть впливати і на інші ланки рефлекторної дуги. Ряд антидеполяризуючих речовин володіє помірною гангліоблокуючою активністю (особливо тубокурарін), одним з проявів якої є зниження артеріального тиску, а також пригноблюючим впливом на н-холінорецептори синокаротідной зони і мозкового шару надниркових залоз. Для деяких речовин (панкуроній) відмічена виражена м-холіноблокуюча (ваголітична) дія відносно серця, що приводить до тахікардії.

Тубокурарін і деякі інші препарати можуть стимулювати вивільнення гістаміну, що супроводиться зниженням артеріального тиску, підвищенням тонусу м'язів бронхів.

Деполяризуючі курареподібні засоби роблять певний вплив на електролітний баланс. В результаті деполяризації постсинаптичної мембрани іони калія виходять з скелетних м'язів і зміст їх в екстрацелюлярній рідині і плазмі крові збільшується. Це може
бути причиною аритмій серця. При застосуванні деполяризуючих засобів в післянаркозному періоді іноді виникають м'язові болі. Вважають, що це є результатом мікротравм м'язів під час їх фасцикуляцій, пов'язаних з дією деполяризуючих препаратів. Гангліоблокуючого впливу деполяризуючі засоби не роблять. У великих дозах вони стимулюють н-холінорецептори гангліїв і мозкового шару надниркових залоз, підвищуючи артеріальний тиск.

Деполяризуючі курареподібні речовини стимулюють аннулоспіральни закінчення скелетних м'язів. Це приводить до посилення аферентної імпульсациі в пропріорецептивних волокнах і може викликати пригноблення моносинаптічних рефлексів. На ЦНС більшість курареподібних засобів з групи четвертинних амонієвих з'єднань не роблять впливу (погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр). Курареподібні препарати, що є четвертинними амонієвими з'єднаннями, погано всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, тому вводять їх парентеральний, зазвичай внутрішньовенно.

Окремі речовини піддаються в організмі ферментативному розщеплюванню. Дітілін гидролізуєтся холіноестеразою плазми крові, з чим пов'язана короткочасність його дії. Виділяються курареподібні лікі та їх метаболіти головним чином нирками.

Курареподібні препарати широко застосовують в анестезіології при
проведенні різноманітних хірургічних втручань. Викликаючи розслаблення
скелетних м'язів, вони значно полегшують проведення багатьох операцій
на органах грудної і черевної порожнин, а також на верхніх і нижніх
кінцівках. Їх застосовують при інтубації трахеї, бронхоскопії, вправленні
вивихів і репозиції кісткових відламків. Крім того, ці препарати іноді
використовують при лікуванні правця, для електросудомої терапії.

Адренергічні рецептори

В межах периферичної іннервації норадреналін бере участь в передачі імпульсів з адренергічних волокон на еффекторниє клітки. Адренергічні аксони, підходячи до ефектору, розгалужуються на тонку мережу волокон з варікозними потовщеннями, що виконують функцію нервових закінчень. Останні беруть участь в утворенні синаптічних контактів з ефекторнимі клітинамі.

У варікозних потовщеннях знаходяться везикули (бульбашки), що містять медіатор норадреналін. Біосинтез норадреналіну здійснюється в адренергічних нейронах з тирозину за участю ряду ензимів. Утворення діоксифенілаланін (ДОФА) і дофаміна відбувається в цитоплазмі нейронів, а норадреналіну – у везикулах.. У відповідь на нервові імпульси відбуваються вивільнення норадреналіну в синаптічну щілину і подальшу взаємодію його з адренорецепторами постсинаптичної мембрани. Адренорецептори, що існують в організмі, володіють неоднаковою чутливістю до хімічних сполук. Виходячи з цього принципу, виділяють α- і β-адренорецептори. α-Адренорецептори підрозділяються на α 1- і α 2- адренорецепторів. α1-Адренорецептори локалізуються постсинаптично, α2-адренорецептори – пре - і постсинаптично. Основна роль пресинаптичних α1- адренорецепторів, мабуть, полягає в їх участі в системі зворотного негативного зв'язку, регулюючого вивільнення норадреналіну. Так, збудження цих рецепторів норадреналіном або іншими речовинами, що володіють α1-адреноміметичної активністю, гальмує вивільнення норадреналіну з варікозних потовщень. Існує припущення, що аналогічну роль грають α2-адренорецептори, розташовані на закінченнях постгангліонарних холінергичних волокон (їх збудження знижує вивільнення ацетилхоліну).

Постсинаптичні α2-адренорецептори розташовані, мабуть, поза синапсами.

Припускають, що в судинах вони локалізуються в нєїннервіруємом (внутрішньому) шарі. Очевидно, вони збуджуються в основному циркулюючим в крові адреналіном (α1-адренорецептори збуджуються переважно медіатором норадреналіном).

Серед постсинаптичних β-адренорецепторов виділяють β1-адренорецептори (наприклад, в серці) і β2-адренорецептори (у бронхах, судинах, матці). Слід мати на увазі, що переважна локалізація тих або інших β-адренорецепторов приводиться для деякого спрощення матеріалу. Разом з тим в багатьох тканинах співіснують обидва типи рецепторів. Так, наприклад, показано, що в серці людини і ряду тварин разом з β1-адренорецепторамі є значний зміст і β2-адренорецепторов. З іншого боку, в бронхах, окрім β2-адренорецепторов, виявлені також β1- адренорецептори. Норадреналін діє переважно на іннервіруємиє β-адренорецепторы, а адреналін, що знаходиться в крові, - на β2-адренорецептори, що не мають іннервації. Цим пояснюється і те, що нейротропні ефекти реалізуються в основному через β1-адренорецептори за допомогою норадреналіну, а гуморальні впливи, наприклад, циркулюючого адреналіну - за рахунок β2-адренорецепторов.

Виявлені також пресинаптичні β-адренорецептори (відносяться до β2-адренорецепторам). На відміну від аналогічних α2-адренорецепторов вони здійснюють позитивний зворотний зв'язок, стимулюючи вивільнення норадреналіну. Про це свідчить те, що β-агоністи полегшують вивільнення медіатора норадреналіну а β-антагоністи знижують.