Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 17 )

Октадин мало впливає на рівень катехоламінів в ЦНС (погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр) і мозковому шарі надниркових залоз.

Основним ефектом октадіна є стійке зниження артеріального тиску, що поступово розвивається (протягом декількох днів). Обумовлено це зменшенням серцевого викиду, виникненням брадикардії, пригнобленням прессорних рефлексів. При тривалому застосуванні октадіна знижується і загальний периферичний опір судин. Октадин надає також короткочасну гангліоблокуючу дію і деякий стимулюючий вплив на β - адренорецептори судин.

Гіпотензії може діяті нетривале (від декількох хвилин до 1 годін і більш) підвищення артеріального тиску, обумовлене виділенням з адренергічних закінчень норадреналіну, що приводить до збільшення серцевого викиду і звуження судин.

Октадин надає вплив на око. Воно виявляється невеликим звуженням зіниці і зниженням внутрішньоочного тиску. Останнє, очевидно, є результатом поліпшення відтоку з передньої камери ока та зниження продукції внутрішньоочної рідини.

У зв'язку з блокуючим впливом октадіна на адренергічну іннервацію моторика шлунково-кишкового тракту зростає. При введенні октадіна можливо незначне пригноблення нервово-м'язової передачі.

Вводять октадін всередину. При цьому всмоктується до 50% речовини. Через гематоенцефалічний бар'єр препарат проникає погано. Біотрансформація речовини відбувається в печінці. Незмінений октадін і його метаболіти виділяються в основному нирками.

Вираженими симпатолічними властивостями володіє резерпін – алкалоїд рослини роду раувольфія (Rauwolfia serpentina Benth. і ін.). Хімічно є похідним індолу.

Резерпін порушує процес депонування норадреналіну у везикулах, що призводить до зниження змісту норадреналіну у варікозних потовщеннях. Основна частина що накопичується в цитоплазмі варікозних потовщень вільного норадреналіну дезамінується, оскільки резерпін (так само, як і октадін) не пригноблює МАО. Невелика частина норадреналіну виділяється із закінчень в незміненому вигляді. На нейрональний захоплення норадреналіну резерпін, мабуть, не впливає. Резерпін зменшує вміст норадреналіну в серці, судинах, мозковому шарі надниркових залозах і інших органах. Зниження рівня катехоламінів (і серотоніна) створюється і в ЦНС. Внаслідок цього на ЦНС резерпін надає пригноблюючий вплив. Резерпін надає заспокійлива (седатівноє) і слабка антипсихотична дія, у зв'язку з чим його відносять також і до групи антипсихотичних засобів. Сприяє розвитку сну. Пригнічує інтероцептивні рефлекси. Підсилює дію снодійних і засобів для наркозу. Декілька пригноблює дихання, знижує температуру тіла.

Як антипсихотичний засіб резерпін в даний час практично не застосовується. Найбільше практичне значення має гіпотензивний ефект, обумовлений его периферичною (симпатолітичною) дією.

Артеріальний тиск при введенні резерпіна знижується поступово (максимальний ефект спостерігається через декілька днів). Гіпотензія при тривалому введенні резерпіна пов'язана із зниженням серцевого викиду, а також із зменшенням загального периферичного опору судин і пригнобленням пресорних рефлексів. Гангліоблокуючими і адреноблокуючими властивостями резерпін не володіє. Вплив резерпіна на вазомоторні центри більшістю авторів заперечується, оскільки в експерименті резерпін не знижує еферентну імпульсацию в прегангліонарних волокнах адренергічної (симпатичною) іннервації.

Пригноблення резерпіном адренергічної інервації приводить до переважання холінергичних ефектів. Це виявляється брадикардією, підвищенням секреторної і рухової активності шлунково-кишкового тракту, міозом.

До симпатолітиків відноситься також моночетвертинне амонієве з'єднання орніду (бретілій). Він відрізняється по механізму дії від октадіна та резерпіна. В основному блокує пресинаптичну мембрану, порушуючи вивільнення медіатора. МАО орнід інгібірує. Крім того, він пригноблює зворотне захоплення норадреналіну. При нетривалому застосуванні орніда вміст норадреналіну у варікозних потовщеннях адренергічних волокон може не змінюватися, при тривалому застосуванні знижується. Тривалість дії значно менша, ніж у октадіна і резерпіна (5–8 год). Застосовують октадін і резерпін головним чином при лікуванні гіпертонічної хвороби. Октадин як гіпотензивний засіб ефективніший, ніж резерпін. Іноді октадін призначають при глаукомі. Звикання до октадіну і резерпіну розвивається дуже поволі, що є великою перевагою цих препаратів перед іншими, оскільки їх застосовують зазвичай протягом тривалого часу.

Орнід як гіпотензивний засіб не використовують, оскільки з травного тракту він всмоктується погано і до нього швидко розвивається звикання. В деяких випадках орнід призначають при аритміях серця.

Побічні ефекти при використанні октадіна та резерпіна виявляються збільшенням моторики кишечника (відносно часто виникає пронос) і секреції травних залоз (особливо шлунку), брадикардією.

У свою чергу речовини кожній їх цих груп умовно підрозділяють на речовини загальну і виборчу дії.

Відмітною властивістю речовин «загальної дії» є відсутність у них виборчого впливу на певні центри або функції. Вони втручаються в діяльність ЦНС практично на всіх її рівнях. Типовим прикладом подібних речовин є засоби для наркозу. Вони роблять
виражений пригноблюючий вплив на передачу збудження в центральних
ланках рефлексів, що замикаються в головному, спинному та довгастому
мозку. Це приводить до виключення свідомості, придушення чутливості
і більшості рефлексів.

Речовини з так званою виборчою дією впливають переважно на певні центри або на функціональні системи, не порушуючи діяльності ЦНС в цілому. До таких препаратів відносяться болезаспокійливі засоби (група морфіну), протівопаркинсонічни засоби, анксиолітіки та ін. Вказані групи речовин відрізняються різним ступенем вибірковості дії на певні центри та функції ЦНС. Нейротропні засоби можуть впливати на різні етапи, синаптичної передачі (у збуджуючих і гальмівних синапсах), зокрема на: синтез медіатора;

депонування медіатора; процес вивільнення медіатора з нервових закінчень; взаємодія медіатора з рецепторами постсинаптичною і пресинаптичної мембран; нейрональний захоплення медіатора або його метаболітов; екстранейрональний захоплення медіатора; ензиматичні перетворення медіатора.

Основою вибірковості дії більшості нейротропних речовин є їх специфічна взаємодія з певними системами медіаторів / модуляторів. Найчастіше вони виступають в ролі агоністів або антагоністів тих або інших типів рецепторів. Крім того, ряд препаратів діє опосередковано через ендогенні ліганди, впливаючи на їх метаболізм, вивільнення і захоплення. Важливе місце займають нейротропні речовини, які впливають на адренергічну систему. У ЦНС найбільше скупчення норадренергічних нейронів знаходиться в блакитній плямі (locus coeruleus) сірої речовини мозку. Звідси аксони нейронів проектуються в кору головного мозку, в гіпокамп, гіпоталамус, мозочок, довгастий і спинний мозок. Як відомо, з адренергічною системою пов'язані переважно стимулюючі впливи на функції ЦНС. На цю систему впливають деякі психостимулятори, анорексигенні засоби, препарати, вживані при артеріальних гіпертензіях. Опосередкують ці ефекти через α- і β - адренорецептори.

Багато груп фармакологічних речовин діють на дофамінергичну систему, яка включає нігростріатни, мезолімбічни системи.

Ацетілхолін взаємодіє з м - і н-холінорецепторамі розташованими в різних відділах головного мозку і стовбура мозку. Локалізуються холінорецептори як пост-, так і пресинаптични. Зазвичай ацетилхолін виконує функцію збуджуючого медіатора. В окремих випадках виникає тормозний ефект. Збудження пресинаптичних м-холінорецепторов знижує вивільнення ацетилхоліну. Функція холінорецепторов в ЦНС недостатньо ясна (особливо н-холінорецепторов). Відомо, що холінергични процеси беруть участь в контролі психічних і моторних функцій, в реакції пробудження, в навчанні. У медичній практиці використовують центральні холіноблокатори як анксіолітики (амізіл), при паркінсонізмі (циклодол). За останні роки пильну увагу привернули речовини, що активують центральні холінергични процеси (наприклад, антіхолінестеразни препарати, легко проникаючі через гематоенцефалічний бар'єр). Це обумовлено тим, що у ряді випадків вони надають сприятливу дію при хворобі Альцгеймера (пресенільна деменція), при якій понижений вміст в головному мозку холінергичних нейронів.

Всю більшу увагу привертає можливість фармакологічної регуляції синаптичних процесів, здійснюваних за участю амінокислот. До медіаторів відносять γ-аміномасляную кислоту (ГАМК), гліцин і, мабуть, глутамат. Крім того, припускають, що і ряд інших амінокислот можуть бути нейромедіаторами або нейромодуляторамі (L-аспартат, β-аланін і ін.). Детальніше вивчена фізіологічна роль ГАМК. Відомо, що це тормозний медіатор, який взаємодіє з двома типами рецепторів, - ГАМК-А і ГАМК-В. Дія ГАМК і інших агоністів на ГАМК-А рецептори (пре - і постсинаптичні) усувається їх антагоністом бікукулліном. Відносно ГАМК-В рецепторів бікукуллін неефективний.

З постсинаптичним рецептором ГАМК-А в єдиний макрорецепторний комплекс зв'язані бензодіазепіновий і барбітуратовий рецептори. ГАМК-А рецептор регулює проникність іонофорів для іонів хлора. При дія ГАМК на постсинаптичні рецептори відбувається підвищення хлорної проникності, виникає гіперполяризація і відповідно тормозний ефект. Збудження відповідними агоністами алостерічних бензодіазепінових або барбітуратових рецепторів підвищує тормозний ефект ГАМК (підвищується афінітет останньою до ГАМК-А рецепторам). За таким принципом діють анксиолітіки бензодіазепінового ряду і снодійні засоби, що є похідними барбітурової кислоти. При дії ГАМК на пресинаптичні рецептори ГАМК-А іони хлора виходять із закінчень і розвивається деполяризація, яка пригноблює передачу з первинних аферентов на інтернейрони.

Через систему ГАМК опосередковані ефекти і деяких протівоенілептичних засобів (фенобарбітал, натрію вальпроат). Одін з агоністів ГАМК-А рецепторів (THIP) викликає анальгетичний ефект.

За допомогою фармакологічних речовин можна також впливати на синтез
і біотрансформацію, нейрональний і гліальне захоплення ГАМК, змінюючи її
зміст в ЦНС.

ГАМК-В рецептори вивчені менш детально. Розташовані вони на пост - і пресинаптичною мембранах. Є дані, що за допомогою G-белка ГАМК-В рецептори пов'язані з аденілатциклазою. Стимуляція цього підтипу рецепторів приводить з підвищенню цАМФ, що зменшує проникність іонних каналів для Са2+. При дії ГАМК на пост - і пресинаптичні рецептори ГАМК-В розвивається тормозний ефект, але механізм його не з'ясований.