Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 40 )

Іони водню і калія переносяться протонною помпою через мембрану проти електрохімічного градієнта. Іони калія виходять з клітки по спеціальному каналу; цей процес супроводиться виходом з клітини також по спеціальному каналу аніонів хлора (С1-).

Роль протонного насоса виконує Н+, К+-АТФ-атаза. Цей фермент відноситься до сімейства АТФ-атаз Р-типа. Схожим фізіологічним значенням володіє інший фермент цього типу – Na+, К+-АТФ-атаза, зосереджений в біолатеральній мембрані.

АТФ-атази Р-типа здійснюють гідроліз АТФ до АДФ і неорганічного фосфату. Енергія, що звільняється в процесі гідролізу, використовується для перенесення катіонів через мембрану проти електрохімічного градієнта.

Обмін Н+ на К+, який проводиться Н+, К+-АТФ-атазой, є електрично нейтральним. Різниця концентрацій іонів водню по обидві сторони мембрани досягає 106. Секреторна мембрана парієтальної клітки, що стимулює, містить як Н+, К+-атфазу, так і транспортний шлях для КС1, дозволяючий К+ і С1- перетинати апікальную мембрану парієтальної клітини, внаслідок чого Н+ і Cl - покидають клітину, а К+ реабсорбуєтся.

Іонообмінники беруть участь в обміні одного іона на іншій, використовуючи градієнт концентрації одного з обмінюваних іонів, створений іонами насосами або іншими ферментними системами (Nа+/Н+–обменник; Н²СО³/С1–обменник; Na+/Сa²+–o6менник).

С1-- входить в клітку через базолатеральную мембрану. У транспорті цього аніона бере участь Н²СО³ /С1- – аніонний обмінник. Необхідні для такого обміну Н²СО³ утворюються в клітці в результаті роботи спеціального ферменту карбоангидрази, що забезпечує синтез Н²СО³ з вуглекислого газу, який з'являється в клітці в результаті метаболічних процесів і води. Н+, що утворюється при дисоціації Н²СО³, секретується протонним насосом в просвіт шлунку.

Перенесення іонів по градієнту концентрації здійснюють канали, що є за своєю суттю білковими порами в мембрані і що володіють провідністю для іонів певного типу (Na+-, Ca²+- і С1--канали). Цей процес регулюється електричним (потенціалзавісимим) або хімічним (лігандозавісимим) каналом.

Парієнтальна клітка містить гістамін Н2-рецептори, муськарінови М3-рецептори для ацетилхоліну і гастрінови. Рецептор для гастрину відноситься до типу (3-рецепторов для холецистокініну.

В результаті активації парієтальних кліток під дією як гастрину, так і ацетилхоліну можуть відбуватися збільшення внутріклітинної концентрації Са²+ і фосфорилування білків-мішеней під дією протєїнкинази С.

Гістамін, зв'язуючись з Н2-рецептором клітки через G-белки, активізує аденілциклазу, внаслідок чого підвищується внутріклітинний ЦАМФ. Після цього відбувається підвищення внутріклітинної концентрації Са²+: він входить в клітку через плазматичну мембрану.

Характерні особливості інгібіторів протонної помпи

Активність Na+/К.+-ATФ-атази (протонна помпа) специфічно пригнічується такими препаратами, як ланзопразол, пантопрозол, омепразол, гастрозол і ін. {5 метокси-2,4-метокси-3,5-диметил-2 пірідініл) - метіл - сульфініл - Ш-бензимидазол}.

Ці з'єднання є слабкими підставами. Вони накопичуються у внутріклітинних канальцях парієнтальних кліток, зв'язують Н+ і зазнають значні внутрішньомолекулярні перебудови, перетворюючись зрештою на власний інгібітор, який необоротно взаємодіє з SH-группами білка, розташованого на апікальной мембрані клітки.

Для прояву інгибіторной активності ІПП (протонний інгібітор помпи) необхідно декілька обов'язкових умов: низький рівень рН в секреторних канальцях парієтальних кліток; локалізація Са+/К+-АТФ-атази в мембрані канальців, які відокремлені від нейтральної цитоплазми клітин; необхідна концентрація протонового ІПП в кислотних канальцях; хімічне перетворення ІПП на сульфенамід, близький до цільовому ензиму Na+/К+-АТФ-атази. Відновлення активності Nа+/К+-АТФ-атази відбувається у міру синтезу нових молекул ферменту, і тривалість лікувального ефекту препарату залежить від швидкості оновлення ферменту. Відомо, що половина молекул Са+/К.+-АТФ-атази оновлюється у людини за 30–48 год. Особливістю дії ІПП є наступні факти: він перетворюється на інгібітор тільки в кислому середовищі організму; мішенню дії інгібітору є SH-групи протонної помпи, що знаходяться в люмінальном просторі шлунку.

Фармакокінетика. Всмоктування і біодоступність. Оскільки блокатори протонної помпи відносно нестійкі в кислому середовищі, тому суспензії препаратів приймають разом з бікарбонатом натрію, а комерційні лікарські форми випускають у вигляді капсул.

Максимальна концентрація ІПП, наприклад, омепразола, при прийомі суспензії досягається через 0,5 год, а капсул – через 1–3 год. Значення максимальної концентрації і площа під кривою «концентрація – час» (AUC) збільшуються після повторного введення омепразола. Значення Т - tах залежить від лікарської форми і складає 20 хв або менш для розчинів омепразола, 30 хв – для незахищених гранул і від 2 до 5 год. – для энтерозахисних гранул омепразола. Не дивлячись на те, що всмоктування ліків відбувається досить нерегулярно, було продемонстровано, що энтерозахисний омепразол підтримує інгібування секреції соляної кислоти протягом 24 годин.

Відмічено значне зростання СПТМ при збільшенні дози. Збільшення СТМ і AUC було виявлене після декількох щоденних введень. Ці спостереження пояснюють тим, що омепразол, будучи з'єднанням високо лабільним в кислому середовищі, може збільшувати власну біодоступність унаслідок його антисекреторної активності, що приводить до зменшення його кислотної деградації і відповідно до збільшення ступеня всмоктування.

На волонтерах і пацієнтах з дуоденальною виразкою або синдромом Золлінгер-Еллісона була показана міжіндивідуальна варіабельность всмоктування ІПП. Фармакокинетичні параметри ІПП, вивчені на 9 пацієнтах з синдромом Золлінгер-Еллісона, були схожими з параметрами, раніше вивченими на здорових добровольцях і пацієнтах з пептичною виразковою хворобою. Біотрансформація відбувається за участю цитохрому Р–450, ізоформи CYP2C19 и CYP3A. У зв'язку з печінковим механізмом трансформації біодоступність ІПП відносно невелика. При вживанні біодоступність описуваних препаратів складає 53±29%, а при курсовому прийомі вона підвищується до 70±26%, причому скріплення в плазмі – 95% співвідношень концентрації в крові і плазмі – 0,58.

Біодоступність препарату зростає при збільшенні його дози – від 40,3% для дози 10 міліграм до 58,2% для 40 міліграма і до 96,9% для дози 90 міліграм. Це збільшення може бути обумовлене насиченням ензимів, відповідальних за перший ступінь метаболізму, або унаслідок того, що ІПП покращує власне всмоктування при зменшенні кислотної секреції. З віком або у разі печінкової недостатності біодоступність може підвищуватися до 98%.

Первинні дослідження ентерозащищенних форм указують, що 65% системній доступності ІПП відноситься до оральних забуференним розчинів і що їда перешкоджає всмоктуванню.

Вважають, що зменшення дози не є необхідним для пацієнтів із захворюваннями нирок або для старезних. Не дивлячись на зменшення кліренсу ІПП в печінці, немає необхідності регулювати дозу препарату для пацієнтів з порушеннями функції цього органу. Регуляція дози не обов'язкова і для хворих з різним ступенем ниркової недостатності, а також для пацієнтів з цирозом печінки, не дивлячись на зменшення сумарного кліренсу ІПП. Проте цим пацієнтам необхідне проведення ретельного лікарського моніторингу для виявлення побічних ефектів препарату, особливо при дозах вище чим 20 міліграм/день.

Розподіл і елімінація. Дослідження плазмової концентрації ІПП (омепразола), проведені після внутрішньовенного введення волонтерам 10 міліграм препарата, показали біоекспоненціальне зниження, яке дуже добре узгоджується з рівнянням для двухкомпонентної моделі. Середній об'єм початкової доступності при розподілі омепразола склав 0,08 л/кг, тоді як виявлений об'єм розподілу склав 0,32 л/кг. Це указує на те, що розподіл омепразола в тканинах лімітований і сумісно з основною локалізацією ліків в екстрацелюлярній рідині.

Для омепразола з метаболітов, які утворюються на різних шляхах біотрансформації, переважаючими і ідентифікованими в зразках плазми крові і сечі є: омепразол сульфон, омепразол сульфід, гидроксиомепразол. Омепразол метаболізіруєтся практично повністю до неактивного сульфону і в 100 разів менш активного гидроксипроїзводного. Пік концентрації метаболітов в плазмі був визначений через 2 години, тобто незабаром після піку концентрації омепразола, що з'являється при оральній дозі 20 міліграм. Було показано, що елімінація ІПП є швидкою, період напіввиведення складає 0,5 і 1,5 години.

Фармакодинаміка. Мішенню дії ІПП є Н+/К+-АТФ-атаза протонної помпи, розташована в області апікальной мембрани секреторних канальців парієтальних кліток. Сам ІПП (омепразол) за своєю суттю фармакологічно неактивний, а своїх лікувальних властивостей набуває в області перієтальной клітки. Після вживання антисекреторний ефект розвивається протягом однієї години, досягає максимуму через 2 години. При курсовому лікуванні стаціонарний ефект встановлюється через 4 дні. Після чого не наголошується подальше збільшення цього ефекту. Доза 20 міліграм препарату щоденні протягом 7 днів приводить до пригноблення продукції НС1 більш ніж на 95%, а відновлення відбувається через 4–5 днів після відміни препарату (ресинтез ферменту).

Після відміни блокаторов протонної помпи феномен секреторного «рикошету» відсутній. Вивчення дії ІПП на вироблення пепсину показало, що препарати не роблять такого ж вираженого впливу, що інгібує, на виділення пепсину, як на продукцію кислоти ні у здорових осіб, ні у хворих виразковою хворобою.

Показаннями до застосування омепразола є: виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки у фазі загострення, симптоматичні, зокрема стероїдні, виразки, хронічний гастрит при необхідності ерадикації Helicobacter pylori, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, синдром Золлінгера-Еллісона і ряд інших станів.

Побічні ефекти. Побічні ефекти лікарських препаратів, інгибуючих протонну помпу, виражаються в появі діареї, шкірних реакцій, в головних болях; рідко в імпотенції, гінекомастії. Відносно неприватно розвивається симптомокомплекс гострої подагри. Іноді хворих турбують нудота, запаморочення, оніміння пальців, нежить, кишкова коліка, відчуття загальної слабкості. Розвиток діареї і головних болів був відмічений у 2–3% хворих, отримуючих ланзопразол.