Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 13 )

За типом β-адренорецепторов побудовані функціонально активні макромолекули, що беруть участь в регуляції вуглеводного і жирового обміну. Збудження їх адреноміметикамі супроводиться активацією аденілатциклази, що приводить до розпаду глікогену, звільнення з жирових тканин вільних жирних кислот.

Кількісне співвідношення в тканинах α- і β-адренорецепторов різне. Так, в судинах шкіри, нирок і кишечника, сфінктерах шлунково-кишкового тракту, трабекулі селезінки переважають α-адренорецептори. У серці, м'язах бронхів, судинах скелетних м'язів в основному знаходяться в-адренорецептори. Локалізацією і співвідношенням α- і β-адренорецепторов визначається ефект роздратування адренергічних (симпатичних) нервів, а також реакція на адреноміметични речовини, збуджуючі α- і β-адренорецептори.

Будова адренорецепторів невідома. Відносно β-адренорецепторов є дані, що вони за допомогою G-белков тісно функціонально взаємозв'язані з ферментом аденілатциклазою, локалізованою в мембрані еффекторних кліток і забезпечуючою синтез циклічного 3', 5'–аденозін-монофосфата (цАМФ).

Бета-адреноблокатори

Клінічні лабораторні дослідження бета-адреноблокаторів (β-АБ)

Контроль за загальним аналізом крові (гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити).

Контроль за біохімічним аналізом крові (підвищення активності «печенічних» трансаміназ і лужної фосфатази, підвищення рівня пролактіну, гіпокаліємія, гіперурикемія, підвищення титру антинуклеарних антитіл, підвищення сечовини і креатиніну, гіперглікемія).

Бета-адреноблокатори (β-АБ) – лікарські засоби, вибірково блокуючі бета-адренорецептори і ефекти адреналіну, що знімають, на ефекторни органи, опосредуємиє через бета-адренорецептори. (β-АБ) є вельми неоднорідною по своїх фармакологічних ефектах групою лікарських препаратів, єдиною загальною властивістю яких є конкурентний антагонізм у відношенні β-адренергичеських рецепторів. Разом з блокадою β-адренергичеських рецепторів β-адреноблокатори можуть блокувати β2-адренорецептори. У першому випадку говорять про неселективни β-адреноблокатори, в другому – про α-селективни препарати. Також β-адреноблокатори розрізняються наявністю або відсутністю внутрішньої симпатоміметичної активності (ВСА) вазоділатірующего дії, ліпофільностью.

Препарати цієї групи конкурентно витісняють адреналін із зв'язку з бета-адрнорецепторамі на ефекторном органі. Що вибірково діють на серці бета-адреноблокатори (селективні) відрізняються вищою спорідненістю до β-адренорецепторам міокарду, ніж до β2-адренорецепторам судин і бронхів (переважно в терапевтичних дозах). Неселективні бета-адреноблокатори діють як на β1-; так і на β2-адренорецептори.

β-АБ надають гіпотензивний, антіангинальний, антиаритмічний, а також негативний: іно-, хроно - дромо - і батмотропну дію. Інгибіруя бета-адренорецептори серця, 75% з яких складають β1- і 25% β2-рецептори, зменшують утворення цАМФ, що стимулюється катехоламінами, з АТФ, що знижують внутріклітинний струм іонів кальцію. Це веде до уреженію КСС, пригнобленню провідності і зниженню скоротності міокарду. Деякі бета-адреноблокатори мають власну симпатоміметичну і мембраностабілізуючю активність. Ступінь уреженія КСС визначається станом симпатичної системи у спокої; при невисокому рівні активності симпатичної системи КСС у спокої не міняється, при фізичному і психоемоційному навантаженні викликають зменшення ступеня приросту КСС, серцевого викиду і потреби міокарду в кисні. Вираженість зменшення КСС і серцевого викиду в стані спокою менше у β-адреноблокаторов з симпатоміметичною активністю. У β-АБ без власним симпатоміметичної активності є тенденція до підвищення периферичного опору судин. У перших 24 год після призначення зменшує серцевий викид, підвищує загальний периферичний опір, який через 1–3 доб повертається до початкового.

Антіангинальний ефект обумовлений зниженням потреби міокарду в кисні в результаті уреженія КСС (подовжує діастолу і покращує перфузію міокарду) і зниження скоротності. Механізм гіпотензивної дії полягає в інгібуванні пресинаптичних бета-адренорецепторов, зменшенні активності ренін-ангиотензінової системи (гіпотензивний ефект прямо не пов'язаний із зміною концентрації реніна в плазмі).

Антиаритмічний ефект визначається пригноблюючою дією на такі чинники, як підвищення активності симпатичної нервової системи і цАМФ, що грає важливу роль у виникненні фібриляції шлуночків при ішемії міокарду і підвищенні артеріального тиску. Пригноблюють проведення імпульсу в антеградном і у меншій мірі в ретроградному напрямах через AV-узел і по додаткових шляхах. Внутрішня симпатоміметична активність у деяких препаратів обумовлює менший ступінь уреженія ритму серця як у спокої, так і при навантаженні в порівнянні з чистими β-АБ. Вони менш ефективні при стенокардії, оскільки в цьому випадку особливо важливе зменшення КСС. Вони також менше знижують серцевий викид.

Синдром відміни менш вірогідний у β-АБ з власною симпатоміметичною активністю, оскільки при їх прийомі не збільшується кількість рецепторів, що зазвичай буває при тривалій блокаді бета-адренорецепторов. Більшість селективних β-АБ в терапевтичних дозах не надають кардіодепресивну дію, не впливають на обмін глюкози і не викликають затримки іонів натрію в організмі. Селективні β-АБ у меншій мірі, чим неселективні впливають на вивільнення інсуліну і вуглеводний обмін, маскують симптоми гіпоглікемії у хворих цукровим діабетом, підвищують зміст трігліцерідов, зменшують зміст вільних жирних кислот і ліпопротєїнов високої щільності. При застосуванні в терапевтичних дозах селективні β-АБ роблять менш виражений вплив на гладку мускулатуру бронхів і периферичних артерій і на ліпідний обмін, чим неселективні.

Клінічні лабораторні дослідження венозних вазоділататорів

Лабораторні методи в динаміці.

1. Клінічний аналіз крові (еритроцити, гемоглобін).

2. Агрегація тромбоцитів.

3. Газовий склад крові;

4. Клінічний аналіз крові (еритроцити, гемоглобін, колірний показник).

5. Клінічний аналіз сечі.

Венозні вазоділататори (ВВ) – лікарські засоби, що викликають виражене розслаблення крупних вен із збільшенням ємкості венозного русла і зниженням переднавантаження на серці. Основними представниками ВВ є препарати нітрогліцерину і його похідні, що володіють як властивостями периферичних венозних вазоділататорів, так і антіангинальнимі і антиішемічними властивостями.

Механізм антіангинального дії нітратів полягає в зниженні потреби міокарду в кисні, що обумовлене зниженням напруги стінки шлуночків, зменшенням об'єму шлуночків, зниженням артеріального тиску систоли. Крім того, антіангинальна дія реалізується шляхом поліпшення постачання міокарду киснем: за рахунок збільшення коронарного кровотоку, зниження коронарного опору, зменшення спазму коронарних артерій і збільшення колатерального кровотоку. Вони володіють також інгибуючей адгезію і агрегацію тробоцитов і, очевидно, антітромботичнимі властивостями. Антіагрегаційні ефекти нітратів є важливим доповненням їх антиішемічної дії.

Дія норадреналіну на адренорецептори короткочасно. Це пояснюється головним чином швидким захопленням закінченнями адренергічних волокон (так зване нейрональний захоплення) до 75–80% медіатора, що знаходиться в синаптичної щілині, і подальшим його депонуванням.

Катаболізм вільного норадреналіну в адренергічних закінченнях регулюється ферментом моноаміноксидазой (МАО), локалізованою в основному в мітохондріях і, очевидно, в мембранах везикул. Під впливом МАО відбувається окислювальне дезамінування норадреналіну.

Метаболізм норадреналіну, що виділився з нервових закінчень, а також циркулюючих катехоламінів здійснюється в основному ферментом цитоплазми ефекторних клітин – катехолометілтрансферазой (КОМТ). Під впливом цього ферменту відбувається О-метиліровання катехоламінів.

Невеликі кількості медіатора піддаються екстранейрональному захопленню еффекторнимі клітинами (гладкими м'язами та ін.). При екстранейрональном захопленні норадреналін швидко метаболізіруєтся за участю КОМТ і МАО.

Таким чином, баланс норадреналіну залежить від його синтезу, депонірованія, нейронального і екстранейронального захоплення, а також від ензіматичних перетворень.

Можливості фармакологічної дії на адренергічну передачу нервових імпульсів досить різноманітні. Спрямованість дії речовин може бути наступною: вплив на синтез норадреналіну; порушення депонування норадреналіну у везикулах і цитоплазмі пресинаптичних закінчень; пригноблення ферментативної інактівациі норадреналіну; вплив на виділення норадреналіну із закінчень; порушення процесу зворотного захоплення норадреналіну пресинаптичними закінченнями; пригноблення екстранейронального захоплення норадреналіну; безпосередня дія на адренорецептори.

Так, наприклад, синтез норадреналіну пригноблює α-метил-n-тирозин (гальмує тірозінгидроксилазу). Блокуючи транспортні системи мембран везикул, резерпін пригноблює проникнення у везикули дофаміна і зворотне захоплення норадреналіну везикулами. У зв'язку з цим зменшується зміст норадреналіну, що депонує в них. Зниження змісту норадреналіну в пресинаптичних закінченнях можливо також, при призначенні октадіна.

Інгібіторами МАО є іпразід, ніаламід, а активність КОМТ пригноблюється пірогалолом.

Може бути змінений процес вивільнення норадреналіну з пресинаптичних закінчень. Одні речовини стимулюють його виділення (наприклад, тирамін, ефедрин), другие – уменьшают (октадін, орнід).

Нейрональни захоплення норадреналіну адренергічними закінченнями пригноблюється при введенні імізіна, кокаїну (при цьому збільшується концентрація медіатора в синаптичної щілині), екстранейрональний захват – метанефріном, феноксибензаміном.

Адреналін надає прямий стимулюючий вплив на α- і β-адренорецептори. Особливо виражений вплив адреналіну на серцево-судинну систему і насамперед на рівень артеріального тиску. Стимулюючи β-адренорецептори серця, адреналін збільшує силу і частоту серцевих скорочень і у зв'язку з цим – ударний і хвилинний об'єм серця. При цьому різко підвищується споживання міокардом кисню. Артеріальний тиск систоли підвищується. Прессорна реакція зазвичай викликає рефлекторну брадикардію з механорецепторів судин, проте вона короткочасна. Залежно від дози адреналіну загальний периферичний опір може зменьшиться, підвищитися або не змінитися. Найчастіше при введенні адреналіну в середніх дозах спостерігається зниження загального периферичного опору (виявляється зниженням тиску діастоли), що пов'язане з переважанням ефекту збудження β2-адренорецепторов судин м'язів і інших областей і їх розширенням. Проте середній артеріальний тиск унаслідок збільшення тиску систоли підвищується. У високих дозах адреналін може підвищувати і загальний периферичний опір. Прессорноє дія адреналіну зазвичай змінялася невеликою гіпотензією. Остання пов'язана з тривалішим збудженням β2-адренорецепторов судин.