Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 14 )

Адреналін розширює зіниці (за рахунок скорочення радіального м'яза радужки ока - m. dilatator puptllae, в якій знаходяться α-адренорецептори); внутрішньоочний тиск

знижує (зменшується продукція внутрішньоочної рідини).

Виражений вплив робить адреналін на гладкі м'язи внутрішніх органів. Стимулюючи β-адренорецептори бронхів, він розслабляє гладкі м'язи бронхів і усуває бронхоспазм. Тонус і моторика шлунково-кишкового тракту під впливом адреналіну знижуються (за рахунок збудження α- і β-адренорецепторов), сфінктери тонізуються (стимулюються α-адренорецептори). Сфінктер сечового міхура також скорочується, m. detrusor urinae розслабляється.

При введенні адреналіну скорочується капсула селезінки.

Адреналін надає сприятливий вплив на нервово-м'язову передачу, особливо на тлі стомлення м'язів. Пов'язують це з підвищенням виділення з пресинаптичних закінчень ацетилхоліну, а також з прямою дією адреналіну на м'яз.

Секрецію слинних залоз адреналін збільшує (виділяється густа в'язка слина).

Для адреналіну характерний вплив на обмін речовин. Адреналін стимулює глікогеноліз (виникає гиперглікемія, в крові збільшується зміст молочної кислоти і іонів калія) і ліполіз (збільшення в плазмі крові змісту вільних жирних кислот за рахунок жирових депо).

Глікогенолітична дія адреналіну зв'язана, мабуть, із стимулюючим впливом на β2 - адренорецептори кліток м'язів, печінки і активацією мембранного ферменту аденілатциклази. Остання приводить до накопичення циклічного 3', 5'–АМФ, який активує послідовно протєїнкиназу і фосфорилазу і каталізує перехід глікогену в глюкозо-1-фосфат. Підвищення ліполізу, очевидно, пов'язане з активуючим впливом цАМФ, що накопичується, на трігліцерідліпазу. При цьому з трігліцерідов утворюються гліцерин і жирні кислоти. В цілому адреналін стимулює метаболізм, підвищуючи споживання кисню.

При дії адреналіну на ЦНС переважають ефекти збудження. Виражено це в невеликому ступені. Так, при застосуванні адреналіну можуть виникнути неспокій, тремор, стимуляція пускової зони центру блювоти та ін. На ЕЕГ спостерігається реакція пробудження (наступаєть десинхронізація ЕЕГ).

При введенні через рот адреналін руйнується. Відбувається це в шлунково-кишковому тракті і в печінці. У зв'язку з цим застосовують адреналін парентеральний (підшкірно, внутрішньом'язовий, а іноді внутрішньовенно) і місцево. Дія адреналіну короткочасна (при внутрішньовенному введенні – приблизно 5 хв, при підшкірному до 30 хв).

L - норадреналін збуджуючий α- і β-адренорецептори є медіатором в адренергічних нейронах, а також виділяється мозковим шаром надниркових залоз (до 15%).

Норадреналін (льовартеренол, норепінефрин) надає прямий стимулюючий вплив на α-адренорецсптори, а також на β1-адренорецептори (незначне на β2-адренорецептори).

Основним ефектом норадреналіну є виражене, але нетривале (протягом декількох хвилин) підвищення артеріального тиску, пов'язане з його впливом на α-адренорецепторів судин і підвищенням периферичного опору судин. На відміну від адреналіну подальшого зниження артеріального тиску зазвичай не спостерігається, оскільки норадреналін дуже мало впливає на β2-адренорецептори судин. Вени під впливом норадреналіну звужуються.

Ритм серцевих скорочень на тлі дії норадреналіну урежаєтся. Синусова брадикардія виникає в результаті рефлекторних впливів з механорецепторів судин у відповідь на швидко наступаючу гіпертензію. Блукаючі нерви є еферентними шляхами. У зв'язку з цим брадикардію на норадреналін можна попередити шляхом введення атропіну. Рефлекторні механізми в значній мірі нівелюють стимулюючий вплив норадреналіну на β1--адренорецептори серця. У результаті серцевий викид (хвилинний об'єм) або практично не змінюється, або навіть знижується, ударний об'єм зростає.

На гладкі м'язи внутрішніх органів, обмін речовин і ЦНС норадреналін надає однонаправлений з адреналіном вплив, але істотно поступається останньому.

При введенні всередину норадреналін руйнується (у шлунково-кишковому тракті і печінці). При підшкірному введенні викликає спазм судин на місці ін'єкції і тому погано всмоктується і може викликати некроз тканини. Основним є внутрішньовенний шлях введення. Після одноразового введення норадреналін діє короткочасно, тому його вводять

у вену краплинно. Швидкість внутрішньовенної інфузії визначається підвищенням артеріального тиску до необхідного рівня. У організмі норадреналін швидко інактівіруєтся за рахунок вже відмічених механізмів (нейрональний захоплення, ензиматичні перетворення). Метаболіти і незначна частина незміненого норадреналіну виводяться нирками.

Застосовують норадреналін при багатьох станах, що супроводяться гострим зниженням артеріального тиску (травми, хірургічні втручання).

При кардіогенному і геморагічному Шоке з вираженою гіпотензією норадреналін застосовувати не рекомендують, оскільки спазм артеріол, що викликається ним, ще більше погіршує кровопостачання тканин. У цих випадках позитивний ефект можуть дати α-адреноблокатори і, можливо, β-адреноміметіки; для підвищення артеріального тиску використовують кровозамінники.

Побічні ефекти при застосуванні норадреналіну спостерігаються рідко. Можливі порушення дихання, головний біль, аритмії серця при поєднанні з речовинами, що підвищують збудливість міокарду. Слід враховувати можливість некрозу тканини на місці введення норадреналіну. Це пов'язано з попаданням норадреналіну в навколишні тканини і спазмом артеріол. Введення норадреналіну у вену через катетер, використання грілок, зміна місць введення і інші заходи зменшують можливість такого ускладнення.

Місцевоанестезуючі речовини

Відповідно до хімічної природи, засоби для місцевої анестезії класифікують на дві основні групи: складні ефіри і заміщені аміди кислот.

Складні ефіри бензойної кислоти та аміноспиртів (кокаїн), параамінобензойної кислоти

(новокаїн, анестезин, дикаїн).

Заміщені аміди ацетаніліду (лідокаїн, тримекаїн, ультракаїн, бупівакаїн). Фармакокінетика. Місцевоанестезуючі речовини практично не проникають крізь неушкоджену шкіру; неоднаково проходять крізь слизову оболонку різних органів швидше крізь оболонку трахеї, ніж гортані, і повільніше — сечового міхура; легко абсорбуються при нанесенні на ранову поверхню зі свіжими грануляціями. Використовуючи шлях інфільтрації тканин, абсорбцію (резорбцію) місцевого анестетика можна сповільнити за допомогою судинозвужувальних засобів типу адреналіну.

Біотрансформація місцевоанестезуючих речовин, як правило, залежить від їх хімічної будови. Складні ефіри досить швидко метаболізуються шляхом гідролізу псевдо-холінестеразою у плазмі крові й печінці. Заміщені аміди повільно руйнуються мікросомними ферментами в печінці. Шляхи створення місцевих анестетиків у нервових волокнах до кінця не з'ясовано, можливо, в цьому процесі беруть участь оксидази змішаної функції нервової та інших тканин.

Через наявність у молекулі засобів для місцевої анестезії азоту (в аміноалкільній групі) всі вони є основами, які з кислотами утворюють розчинні солі (рН 4,6). Для реалізації анестезуючого ефекту потрібний гідроліз солі місцевого анестетика з вивільненням основи. Цей процес відбуваєтся у лужному середовищі тканин (у звичайних умовах рН 7,4).

При запалених процесах у тканинах активність місцевих анестетиків зменшується. В зоне запалення (рН 5-6) гідроліз солей пригні­чується, і фармакологічно активна части­на молекули (основа), від якої залежить специфічність ефекту, вивільнюється мен­шою мірою.

Важливою умовою дифузії засобів для місцевої анестезії з місця «ведення чи ап­лікації до місця дії є розчинність їх хлори­дів у воді.

Фармакодинаміка. Нервова тка­нина містить велику кількість ліпідів, тому ліпофільність основ місцевих анестетиків, які вивільняються, забезпечує проникнен­ня їх у мембрани нервових клітин. Вважа­ють, що взаємодія з ліпідною фазою мем­бран визначає генервлізовану {неспецифіч­ну), а зв'язування з протеїнами мембран — вибіркову {специфічну) дію кожного міс­цевого анестетика. У мембрані нервової клі­тини основа перетворюється на йонізовану катіонну форму, після чого набуває здат­ності зв'язуватися з рецептором. Внаслідок взаємодії місцевих анестетиків з рецепто­рами мембран нервових клітин заряд мем­брани (потенціал спокою) стабілізується. На цю ділянку фіксованого спокою і «на­штовхується» хвиля збудження (деполя­ризації) у нервовому волокні. Стійке міс­цеве збудження, яке переходить у гальму­вання (парабіоз, за М. Є. Введенським), і є фізіологічною основою місцевої анесте­зії. Нервові структури при цьому втрача­ють збудливість і провідність.

Особливого значення в механізмі міс­цевої анестезії надають порушенню про­ходження Nа+ крізь мембрану всередину неврона. Анестезуючі речовини у вигляді заряджених катіонів зв'язуються з рецеп­торами натрієвих каналів, які містяться на зовнішній поверхні мембрани.

Рецептор для місцевого анестетика у на­трієвому каналі має аніонну ділянку — для фіксації катіонної частини молекули місце­вого анестетика; дипольну структуру — для взаємодії з поляризованою карбонільною групою; гідрофобну ділянку — для підви­щення спорідненості з ароматичним кільцем.

Молекула місцевого анестетика, зв'язую­чись з рецепторами натрієвого каналу, кон­курентно витискує Са2+, які беруть участь у регуляції проникності мембрани для Nа+. Це викликає гальмування активності кальційзалежних фосфоліпаз і АТФ-атази, зни­ження концентрації продуктів фосфоліпазної активності — жирних кислот і лізоформ. Змінюється характер білково-лі­підної взаємодії в мембрані, а отже, струк­тура і функція натрієвого каналу. Місцеві анестетики блокують не тільки натрієву, кальцієву, а й калієву провідність. Йони магнію посилюють мембраностабілізуючу дію місцевих анестетиків. Поряд з впливом на мембрану аксона, анестезу­ючі засоби блокують також провідність на рівні синапсу, гальмуючи транспорт меді­аторів і Nа+. У результаті порушується основна функція електрозбудливої мем­брани — здатність генерувати імпульси і проводити збудження.

На біохімічному і фізико-хімічному рів­нях речовини цієї груп порушують окисно-відновні процеси зі рахунок пригнічен­ня активності ферментів і (цитохрому С, цітохромоксидаз, дегідрогеназ), утворюють комплекси з АТФ, що зменшує енергоза­безпечення процесів обміну речовин. Місцеві анестетики блокують насампе­ред дрібні нервові волокна, які мають біль­шу поверхню мембрани на одиницю об'є­му. Спочатку блокується функція авто­номних нервових волокон, потім волокон больової й температурної чутливості; во­локна дотикової (тактильної) чутливо­сті й рухові волокна блокуються останні­ми. Відновлення функції відбувається у зворотному порядку.