Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 26 )

З побічних ефектів галоперидол найчастіше викликає порушення з боку екстрапірамідної системи. Можуть бути шкірні реакції. Рідко виникає пригноблення лейкопоезу. При передозуванні з'являються тривога, страх, безсоння.

Похідним бутірофенона є також препарат дроперідол. Він відрізняється від галоперидолу короткочасною дією. Застосовують дроперідол головним чином при нейролептаналгезії (у поєднанні із знеболюючим засобом – фентанілом.

До похідних заміщених бензамідів відноситься сульпірід (еглоніл, догматил).

Дофамін. Формально дофамін мож­на віднести до α, β-адреноміметиків, оскіль­ки в достатніх. концентраціях (дозах) він активує адренорецептори (β1 > α1). Про­те він здатний збуджувати дофамінові рецептори (ДАР1 і ДАР2) постсинаптичних мембран, переважно аксонів тих нер­вових клітин головного (смугасте тіло і гі­поталамус, дно ромбоподібної ямки), і спинного мозку, які утворюють синапси з нервовими закінченнями дофамінергічних аксонів мозку. Разом з тим, клітини окре­мих виконавчих органів також мають до­фамінові рецептори. Тісно .взаємозв'яза­ні з активуванням аденілатциклази, ДАР, містяться в мембранах гладком'язових клітин стінки брижових і ниркових судин, судин серця і мозку, в гладких м'язах сфінк­терів травного каналу і в міокардіоцитах шлуночків серця.

Фармакокінетика. Дофамін не абсорбується з травного каналу, його за­стосовують тільки внутрішньовенно. Че­рез швидке інактивування КОМТ і МАО печінки його дія є короткочасною. Подіб­но до інших катехоламінів, дофамін не про­никає в мозок крізь гематоенцефалічний бар'єр і тому не впливає на ЦНС.

Фармакодинаміка. Зважаючи на високу спорідненість дофаміну з ДАР, його внутрішньовенне крапельне уведен­ня зі швидкістю 2-5 мкг на кг; за хв су­проводжується насамперед активуванням цих рецепторів. У зв'язку з цим дофамін розширює судини нирок, кишок, очереви­ни, серця; поліпшуючи кровообіг у них. Він підвищує також скоротливість міокарда, збільшує систолічний (ударний) і хви­линний об'єм крові (кардіотонічний ефект), не змінюючи проте ні частоти його скоро­чень, ні потреби міокарда в кисні.

Оскільки дофамін збільшує хвилинний об'єм крові (серцевий викид), одночасно знижуючи тонус судин (брижових, нирко­вих), він підвищує лише систолічний ар­теріальний тиск, не змінюючи при цьому післянавантаження на серце. Поєднання цих ефектів дає змогу використовувати дофамін при кардіогенному та інших ви­дах (септичному, опіковому, травматично­му) шоку, тому що прогресуючий їх пере­біг значною мірою зумовлений розладом мікроциркуляції в системі брижових су­дин і затримкою в організмі Na+ у зв'язку з погіршенням ниркового кровотоку, а гостра недостатність кровообігу безпосередньо загрожує життю.

У високих дозах (5-15 мкг на кг за хв) дофамін активує також β1 - адренорецептори серця і збільшує частоту його скоро­чень, а ще вищі його дози підвищують си­стемний артеріальний тиск, активуючи α-адренорецептори судин.

До симпатолітичних засобів належать резерпін, октадин, орнід.

Фармакокінетика. Долаючи гематоенцефалічний бар'єр, резерпін виявляє певні невролептичні властивості: пригні­чує ЦНС, викликаючи млявість, сонливість, депресивний стан. Октадин погано прони­кає крізь гематоенцефалічний бар'єр, а ор­нід зовсім не проникає. Протягом першої доби після введення більша частина введеного резерпіну біотрансформується й у вигляді метаболітів виводиться з організму нирками. Частина резерпіну, її залишилася в організмі, депонується у жіровій тканині і в адренергічних аксона: Елімінація октадину здійснюється у три фази: початкову — швидку (Т1/2 = 3,5 год наступну — повільну (Т1/2 = 20 год) дуже повільну, тривалість якої станови! 5-14 днів. Метаболіти октадину виводяться з жовчю і сечею. Орнід при прійманні всередину не абсорбується і тому застосовується тільки парентерально.

Фармакодииаміка. Симпатолітичні засоби пригнічують функцію симпатолітичних нервів, припиняючи процес імпульcьного вивільнення норадреналіну із закінчень адренергічних аксонів, конкретні механізми якого неоднакові у препаратів, що належать до різних класів хімічних сполук: до солей бензилалкіламонію (орнід. до похідних гуанідину (октадин) або до індолових алкалоїдів (резерпін).

Антидепресанти

Антидепресантами називають речовини, вживані при депресіях і субдепресіях.

Вони можуть бути представлені двома основними групами:

1. Речовини, що потенціюють дію моноамінів: Імізин, Амітріптілін.

2. Інгібітори моноаміноксидази: Ніаламід.

Найбільшого поширення в медичній практиці набули лікарські засоби першої групи, які зазвичай позначають тріциклічнимі антидепресантами. Одін з їх представників – імізін (іміпрамін, меліпрамін, тофраніл, антідепрін). Він володіє вираженими антидепресивнимі властивостями, які поєднуються із слабким седатівним ефектом. Разом з тим в певних ситуаціях виявляється і психостимулюючий компонент (іноді спостерегається деяка схвильованість, ейфорічность, може бути безсоння).

Щодо механізму дії імізіна висловлюється ряд припущінь. Одна з гіпотез пов'язує антидепресивний ефект із здатністю імізіна пригноблювати зворотне нейрональне захоплення норадреналіну. Це пріводіт до того, що в області рецепторів накопичуються великі концентрації медіатора і адренергічні впливи посилюються. На активність МАО
імізін не впливає. Висловлюється також думка про істотне значення активації імізіном серотонінергичних процесів. Імізин підвищує зміст у рецепторів активного серотоніна, що може бути пов'язане з порушенням його нейронального захоплення. Посилення гальмуючого впливу серотоніна на лімбічную систему (мигдалеподібний комплекс) може бути одним з важливих механізмів антидепресивної дії імізіна. Не виключено також, що, в психотропній дії імізіна певну роль грає його центральна м-холіноблокуюча дія.

Разом з центральними ефектами імізін володіє деяким періфе
річеським м-холіноблокуючим (атропіноподібнім), папаверіноподібнім
і виразною протівогистамінною діямі. З шлунково-кишкового тракту імізін всмоктується добре. Виділяється у вигляді метаболітов, кон'югатов і в незміненому вигляді, в основному нирками (40% в першу добу), частково кишечником.

При використанні імізіна при депресіях лікувальний ефект наступає через 2–3 тижня. Побічна дія найчастіше пов'язана з атропіноподібнимі властивостями імізіна (сухість в порожнині рота, порушення акомодації, тахікардія, закреп, затримка діурезу). Наголошуються, порушення і з боку серцево-судинної системи. Імізин в терапевтичних дозах може знижувати артеріальною тиск. Так, на тлі його дії іноді розвивається ортостатичний колапс. При передозуванні викликає тахікардію, аритмії. Можливі небажані відхилення і з боку психічної діяльності. Це або надмірний седатівний ефект, або, навпаки, збудження, галюцинації, безсоння. При прийомі імізіна можуть бути головний «біль, тремор, алергічні шкірні реакції, жовтяниця, рідко – лейкопенія, агранулоцитоз

Одін з метаболітов імізіна – дезметіліміпрамін (дезіпрамін) володіє вираженою антидепресивною активністю і використовується в медичній практиці.

Препарат протипоказан при глаукомі, при порушенні сечовипускання, пов'язаному з гіпертрофією передміхурової залози. Не можна комбінувати імізін з невиборчими інгібіторами МАО, оскільки при цьому виникають важкі токсичні ефекти. Якщо ці два типи антидепресантів призначають послідовно, інтервал після припинення прийому інгібітору МАО має бути не менше 1,5–2 тижня.

Амітріптілін (тріптізол, теперін) по будові нагадує імізін. Фармакодинаміка і фармакокінетика амітріптіліна і імізіна аналогічні. Разом з високою антидепресивною активністю у амітріптіліна є виражені психоседатівни властивості. Стимулююча дія у нього відсутня. Крім того, амітріптілін перевершує імізін по м-холіноблокирующему і протівогистамінному діям. Амітріптілін відноситься до найбільш активних антидепресивних засобів. Лікувальний ефект його виявляється через – 10 – 14 днів.

До тріциклічеським антидепресантів відноситься також азафен (дізафен, азаксазін, піпофезінум). Він володіє помірною антидепресивною активністю і надає седатівноє дію. Відрізняється в позитивну сторону від приведених антидепресантів відсутністю м-холіноблокуючих властивостей. Застосовують азафен при депресіях легкої і середньої тяжкості. Препарат добре переноситься. Побічні ефекти спостерігаються лише в окремих випадках. У зв'язку з відміченим азафен нерідко рекомендується хворим літнього віку. Призначають азафен в середину.

Представником чотирьохциклічних з'єднань є піразидол (пірліндол). Хімічно він може бути віднесений до похідних індолу. Антидепресивна дія піразидолу залежно від стану хворого поєднується з седатівним (на тлі неспокою, тривоги) або стимулюючим (на тлі пригноблення) ефектом. Механізм антидепресивної дії піразидолу пояснюється його здатністю пригноблювати зворотні нейрональни захоплення норадреналіну і незначним впливом, що інгібірує, на МАО.

М-холіноблокуючя активність у піразидолу відсутня. Переносить ця препарат добре. Побічні ефекти виникають рідко. Приймають піразидол в середину.

Друга група антидепресантів включає інгібітори МАО. Ці речовини відносяться до невиборчих інгібіторів МАО (впливають на МАО-А і МАО-В). В даний час вони застосовують відносно рідко унаслідок досить високої токсичності.

Анксиолітікі (транквилізатори)

Основним для даної групи речовин є анксиолітичний (транквілізуючий) ефект. Виявляється він в усуненні страху, тривоги, неспокої, зменшенні внутрішньої напруги. Крім того, більшість анксиолітіков володіють седатівної дією. Застосовують анксиолітіки головним чином при невротичних і неврозоподібних (реактивних) станах. На вегетативну інервацію основне число препаратів (за винятком амізіла) не впливає; анксиолітіки не викликають екстрапірамідних порушень, підвищують поріг судом.

З вживаних в медичній практиці анксиолітіков найбільшого поширення набули утворинні бензодіазепіна: хлозепід (хлордіазепоксид, еленіум, лібрій, напотон), сібазон (діазепам, седуксен, реланіум, апаурін, валіум), феназепам, нозепам (оксазепам, тазепам, адумбран), мезапам (нобріум, рудотель, медазепам).

Сібазон, хлозепід, феназепам і нозепам володіють вираженими анксиолітичнимі і седатівнимі властивостями. Зменшуючи емоційну напругу, вони також сприяють настанню сну. Психотропну дію цих препаратів в основному пов'язують з їх впливом на лімбічну систему. Так, наприклад, показано, що сибазон і аналоги більшою мірою знижують спонтанну активність нейронів гіпокампу, чим гіпоталамуса і ретикулярної формації стовбура головного мозку. Бензодіазепіни пригнічують також імпульсну післядію в лімбічної системі, а також в гіпоталамусі. Мабуть, деяке значення має і пригноблюючий вплив на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку, оскільки бензодіазепіни пригнічують реакцію активації ЕЕГ, що виникає на роздратування ретикулярної формації.