Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 2 )

Із збільшенням доз цих ліків вище допустимих вони можуть проявляти токсичну дію, що нерідко приводить до тяжких наслідків.

Іноді звичайні дози ліків замість бажаної дії можуть зробити негативний вплив на організм, що пов'язують з індивідуальною чутливістю хворих до цих ліків.

З метою дінамічного спостереження за фармакотерапією та визначення найбільш ефективних ліків з мінімальнимі побічнимі діямі у цивілізованої клінічної медицини передбачається застосування дінамічних клінічних лабораторних досліджень.

Загальни проблеми клінічної фармакології з основамі фармакотерапії

Одне з центральних місць у фармакології належить вивченню закономірностей фармакокінетики і фармакодинаміки лікарських засобів.

Фармакодинаміка – розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів, а також локалізація і механізму їх дії. Основний зміст фармакодінаміки– це біологічні ефекти речовин.

Механізми дії лікарських засобів

Переважну більшість лікарських засобів надає лікувальна дія шляхом зміни діяльності фізіологічних систем кліток, які вироблялися у організму в процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як правило, не виникає новий тип діяльності кліток, лише змінюється швидкість протікання різних природних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних процесів призводить до зниження або посилення відповідних функцій тканин організму.

Лікарські засоби можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани кліток або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Детально механізми дії лікарських речовин вивчаються в курсі загальної або експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише деякі приклади основних механізмів дії лікарських засобів.

Дія на специфічні рецептори

Рецептори – макромолекулярні структури, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних речовин з рецептором приводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін в організмі, які виражаються в тому або іншому клінічному ефекті.

Препарати, що прямо збуджуючі або підвищують функціональну активність рецепторів, називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів – антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарська речовина конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця скріплення в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути усунена великими дозами речовини – агоніста або природного медіатора.

Різноманітні рецептори розділяють по чутливості до природних медіаторів і їх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетілхоліну рецептори називають холінергичеськимі, чутливі до адреналіну – адренергічними. По чутливості до мускарину і нікотину холінергичеськие рецептори підрозділяються на муськаріночувствітельниє (м-холінорецептори) і никотіночувствітельниє (н-холінорецептори). Н-холінорецептори неоднорідні. Встановлено, що їх відмінність полягає в чутливості до різних речовин. Виділяють н-холінорецептори, що знаходяться в гангліях автономної нервової системи, і н-холінорецептори поперечнополосатой мускулатури. Відомі різні підтипи адренергічних рецепторів, що позначаються грецькими буквами: α, β, δ, γ, μ.

Виділяють також H1- і Н2 - гистаміновиє, допаміновиє, серотоніновиє, опіоїдниє і інші рецептори.

Вплив на активність ферментів

Деякі лікарські засоби підвищують іліугнетают активність специфічних ферментів. Наприклад, фазостигмін і неостігмін знижують активність холіноестерази, руйнівної ацетілхолін, і дають ефекти, характерні для збудження парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (іпразід, ніаламід), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зіксорін, підвищуючи активність глюкуронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові.

Физико-хімічна дія на мембрани кліток

Діяльність кліток нервової і м'язової систем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал. Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів.

Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.

Пряма хімічна взаємодія

Лікарські засоби можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами усередині кліток. Наприклад, етилендіамінтетраоцетова кислота (ЕДТО) міцно зв'язує іони свинцю. Принцип прямої хімічної взаємодії лежить в основі застосування багатьох антидотів при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може служити нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами.

Связь"доза-еффект"

Є важливим фармакодінамічеським показником. Зазвичай цим показником є не просте арифметичне відношення і може графічно виражатися по-різному: лінійно, зігнутою вгору або вниз кривою, сигмоїдальною лінією.

Кожні ліки володіють рядом бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при увеліченіїдози ліки до певної межі бажаний ефект зростає, але при цьому можуть виникати небажані ефекти. Ліки можуть мати не одну, а декілька кривих відношення "доза-ефект" для його різних сторін дії. Відношення доз ліки, при яких викликається небажаний або бажаний ефект, використовують для характеристики межі безпеки або терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати по співвідношенню його концентрацій в плазмі крові, що викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичну дію, чтоболєє точно може характеризувати співвідношення ефективності і риски застосування даних ліків.

Методи для вивчення фармакодинаміки

Методи для вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:

а) високою чутливістю – здатністю виявляти велику частину тих відхилень від

початкового стану, накотороє намагаються впливати, а також оцінювати позитивні зміни в організмі.

б) високою специфічністю – здатністю відносно рідко давати "псевдопозитивні" результати.

в) високою відтворюваністю – здатністю даним методом стабільно відображати характери-

стики стану хворих при повторних дослідженнях в однакових умовах у одних і тих же хворих за відсутності якої-небудь динаміки в стані цих хворих за іншими клінічними даними.

Фармакокінетика – це розділ фармакології про всмоктування, розподіл в організмі, метаболізм і виведення речовин.

Фармакокінетика вивчає особливості надходження лікарських препаратів в організм залежно від шляху введення, всмоктування, зв'язку з білками, плазми крові, розподіл і елімінацію ліків і їх метаболітов в організмі.

Ефекти лікарських засобів є результатом їх взаємодії з організмом. У зв'язку з цим спеціально розглядаються не тільки основні властивості речовин, що визначають їх фізіологічну активність, але також залежність ефекту від умов їх застосування і стану організму, на який направлена дія речовини. Крім того, обговорюються найбільш важливі види фармакотерапії, а також загальні закономірності побічного і токсичного впливу лікарських засобів.

Шляхи введення лікарських засобів. Всмоктування.

Застосування лікарських засобів з лікувальною або профілактичною метою починається з їх введення в організм або нанесення на поверхню тіла. Від шляхів введення залежать швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях введення визначає характер дії речовин. Існуючі шляхи введення зазвичай підрозділяють на ентеральних (через травний тракт) і парентеральних (минувши травний тракт).

До ентеральних шляхів відносяться: введення через рот, під язик, в дванадцятипалу кишку, в пряму кишку (ректально).

Найпоширеніший шлях введення – через рот (per os). Це найбільш зручний і простий шлях введення. Стерильності препаратів в цьому випадку не вимагається. Всмоктування (абсорбція) ряду речовин (наприклад, кислоти ацетилсаліцилової, барбітуратів і інших слабких електролітів, що мають кислий характер) походить частково з шлунку. Проте переважна більшість лікарських засобів всмоктуються головним чином в тонкій кишці. Цьому сприяють значна всмоктуюча поверхня слизистої оболонки кишечника (приблизно 200 м²) і її інтенсивне кровопостачання.

Відомі наступні основні механізми всмоктування.

Пасивна дифузія через мембрану кліток. Визначається градієнтом концентрації речовин. Таким шляхом всмоктуються ліпофільниє (головним чином неполярні) речовини. Чим вище за ліпофільность речовини, тим легше вони проникають через клітинну мембрану.

Фільтрація через пори мембран. Залежить вона від гідростатичного і осмотіческого тиск. Діаметр пір в мембрані епітелію кишечника невеликий (приблизно 0,4 нм, або 4 А), тому через них проникають вода, деякі іони, а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина).

Активний транспорт (у цьому процесі беруть участь транспортні системи клітинних мембран) характеризується вибірковістю до певних з'єднань, можливістю конкуренції двох речовин за один транспортний механізм, насичуваністю (при високих концентраціях речовини), можливістю транспорту проти градієнта концентрації і витратою енергії (метаболічні отрути пригноблюють активний транспорт). Активний транспорт забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, сахаров, амінокислот, пірімідінов.

При піноцитозі відбувається інвагінація клітинної мембрани з наступним утворенням бульбашки (вакуолі). Останній заповнений рідиною із захопленими крупними молекулами речовин. Бульбашка мігрує по цитоплазмі до протилежної сторони клітки, де шляхом екзоцитозу вміст бульбашки виводиться назовні.

Приведені механізми проходження речовин через мембрану носять універсальний характер і мають значення не тільки для всмоктування речовин, але і для їх розподілу в організмі і виділення.

Основним механізмом всмоктування лікарських засобів в тонкому кишечнику є пасивна дифузія. Незначну роль грає активний транспорт. Фільтрація через пори клітинних мембран практично не має значення. Всмоктування деяких білків і комплексу цианокобаламіна (вітамін В12) з внутрішнім чинником Касла здійснюється, мабуть, шляхом піноцитозу.

Всмоктування з тонкої кишки відбувається відносно поволі. Воно залежить від функціонального стану слизистої оболонки кишечника, його моторики і рн середовища, кількісної і якісної характеристики вмісту кишечника. Важливо мати на увазі, що з тонкої кишки речовини потрапляють в печінку (де частина їх інактівіруєтся) і лише потім в загальний кровотік. Слід враховувати, що деякі речовини неефективні при призначенні всередину, оскільки руйнуються під впливом ферментів шлунково-кишкового тракту (наприклад, інсулін), а також при певній реакції середовища (особливо в кислому середовищі шлунку, наприклад бензілпеніциллін).