Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 16 )

Фентоламін (регитін) – це похідне імідазоліна. Характеризується вираженою, але короткочасною α-адреноблокуючєю дією 10–15 хв при внутрішньовенному введенні). Крім того, викликає тахікардію (частково за рахунок блоку пресинаптичних β2-адренорецепторов), підвищує моторику шлунково-кишкового тракту, збільшує секрецію залоз шлунку і надає міотропну судинорозширювальну дію. Артеріальний тиск фентоламін знижує, що обумовлене його α-адреноблокирующим і міотропною спазмолітичною дією.

На гиперглікемічеський ефект адреналіну фентоламін майже не впливає. З шлунково-кишкового тракту всмоктується погано. Виділяються фентоламін і його метаболіти нирками.

Тропафен відноситься до складних ефірів тропіну. Поєднує в собі достатньо високу α-адреноблокуючу активність і деякі атропіноподобни властивості, у зв'язку з чим викликає зниження артеріального тиску і невелику тахікардію. Тропафен є антагоністом α-адреноміметіков. Відрізняється досить тривалою (вимірюється годинами) α-адреноблокующим дією і перевершує в цьому відношенні фентоламін і дігидрірованниє алкалоїди маткових ріжків.

До напівсинтетичних препаратів відносяться дігидрірованниє алкалоїди маткових ріжків – дігидроерготоксин і дігидроерготамін.

Дігидрірованни алкалоїди відрізняються від природних більш вираженим α-адреноблокуючим ефектом, відсутністю стимулюючого впливу на міометрій (невагітної матки), меншою судинозвужувальною дією і нижчою токсичністю.

У медичній практиці препарати, блокуючі α1 и α2-адренорецеп-
тора, використовують порівняно рідко. Найбільш важливим ефектом α-ад-
реноблокаторов є розширення периферичних судин. З ним связа
але застосування цих препаратів при різних порушеннях периферичного
кровообігу (ендартеріїт, хвороба Рейно і ін.), зокрема при шоке
(геморагічному, кардіогенному), при якому спазм артеріол – довольно
типове явище. Закономірне призначення α-адреноблокаторов при феохромоцитомі. Іноді α-адреноблокатори застосовують при гіпертензивному кризі.. Розглянуті препарати блокують як пост-, так і пресинаптичні α-адренорецептори (α1 и α2). Слід враховувати, що блок пресинаптичних α2-адренорецепторов порушує фізіологічну авторегуляцію виділення медіатора норадреналіну. В результаті порушення негативного зворотного зв'язку відбувається надмірне вивільнення норадреналіну, сприяюче відновленню адренергічної передачі. Останнє пояснює недостатню стійкість блоку постсинаптичних α-адренорецепторов при використанні антагоністів невиборчої дії (блокаторов
α1 и α2-адренорецепторов). Виражена тахікардія також є результатом підвищеного вивільнення норадреналіну. З цієї точки зору для практичної медицини цікавіші адреноблокатори, дійствующие переважно на постсинаптичні α1-адренорецептори. Пресинаптични α2-адренорецептори зберігають механізм негативного зворотного зв'язку і, отже, підвищення виділення норадреналіну не відбувається. При цьому блок постсинаптичних α1-адренорецепторов стає стабільнішим. Крім того, не виникає
вираженої тахікардії. Застосовують празозін як антигіпертензивний засіб. Призначають його зазвичай всередину (можливе парентеральне введення).

α-Адренорецептори (β-адреноблокатори)

Найширше вживаним β-адреноблокатором є анапрілін (пропранолола гидрохлорід, індерал, обзідан, стобетін). Він блокує β1- и β2-адренорецептори (серця і судин, бронхів, шлунково-кишкового тракту і ін.).

Блокуючи β1-адренорецептори серця, анапрілін викликає брадикардію і зменшує силу серцевих скорочень, у зв'язку з чим серцевий викид знижується. Пригноблює атріовентрикулярну провідність, знижує автоматизм міокарду.

Артеріальний тиск при введенні анапріліна знижується, особливо при тривалому введенні. Це пов'язано певною мірою із зменшенням серцевого викиду. Загальний периферичний опір спочатку зазвичай має тенденцію до підвищення, а потім знижується. На тлі введення анапріліна прессорноє дія адреналіну стає схожою з таким норадреналіну, оскільки усувається завершальна фаза (зниження артеріального тиску), пов'язана із збудженням β2-адренорецепторов судин. Гіпотензивний ефект анапріліна обумовлений також пониженням вироблення реніна.

Анапрілін підвищує тонус бронхів і може провокувати бронхоспазм (результат блоку β2-адренорецепторов бронхів). Є антагоністом адреналіну відносно його гиперглікемічеського і ліполітичної дії. Анапрілін практично повністю всмоктується з травного тракту. Значна частина його метаболізіруєтся в печінці, 90 – 95% зв'язується з білками плазми. ty 2 приблизно відповідає 4 год. Анапрілін і його метаболіти виділяються нирками.

Застосовують анапрілін при лікуванні стенокардії (блок β1-адренорецепторов приводить до зменшення роботи серця, що знижує його потребу в кисні), гіпертонічній хворобі (тривале введення препарату супроводиться поступовим і стійким зниженням артеріального тиску). Показаний анапрілін при суправентрікулярних аритміях, наприклад при миготливій аритмії передсердя (в результаті пригноблення β1-адренорецепторов анапрілін знижує автоматизм і збільшує час проведення збудження від передсердя до шлуночків). Анапрілін використовують для усунення тахікардії різної етіології (при мітральному стенозі, тиреотоксикозі), а також аритмії, викликаною адреноміметікамі або глікозидами наперстянки. Застосовують анапрілін і при глаукомі.

Можливі побічні ефекти: серцева недостатність, серцевий блок, підвищення тонусу периферичних судин, бронхоспазм. З обережністю призначають анапрілін хворим цукровим діабетом, оскільки він пролонгує лікарську гіпоглікемію.

До блокаторам β1- и β2-адренорецепторов відносяться також окспренолол (тразікор, коретал) і ряд інших препаратів.

Синтезовані з'єднання, блокуючі переважно β1-адренорецептори. Одне з ніх – метопролол (беталок, селокен). На β2-адренорецептори бронхів, судин робить незначний вплив.

Всмоктується метопролол з кишечника добре, але при проходженні через печінку значна частина його руйнується. Максимальний ефект розвивається приблизно через 1,5 год і зберігається близько 5–6 год. Виділяється нирками в основному у вигляді метаболітов.

Застосовують метопролол всередину при артеріальних гіпертензіях, серцевих аритміях, стенокардії. З побічних ефектів наголошуються головний біль, стомлюваність, порушення сну. При бронхіальній астмі може декілька підвищувати тонус бронхів.

Переважно на β1-адренорецептори діють також талінолол (корданум) і атенолол. Останній викликає тривалий блок β1-адренорецепторов алкалоїд, що міститься в різних видах рослини Ephedra. Ефедрин, що отримується з рослинної сировини, є лівообертальним ізомером. Синтетичним препаратом є рацемат, поступливий по активності L-эфедрину.

Ефедрин має наступну спрямованість дії. По-перше, діючи пресинаптічеськи на варікозні потовщення, він сприяє вивільненню медіатора (норадреналіну). По-друге, робить слабкіший стимулюючий вплив безпосередньо на адренорецептори. Є дані про здатність ефедрину пригноблювати нейрональний захоплення норадреналіну. По основних ефектах ефедрин аналогічний адреналіну. Він стимулює діяльність серця, підвищує артеріальний тиск, викликає бронхолітічеський ефект, пригнічує перистальтику кишечника, розширює зіницю (не впливаючи на акомодацію і внутрішньоочний тиск), підвищує тонус скелетних м'язів, викликає гіперглікемію.

Від адреналіну ефедрин відрізняється таким, що поступово розвивається і тривалішим (по впливу на артеріальний тиск в 7–10 разів) дією.

По активності ефедрин значно поступається адреналіну (для однакового по величині прессорного ефекту доза ефедрину має бути в 50 – 100 разів більше, ніж доза адреналіну).

При повторному введенні ефедрину з невеликим інтервалом (10–30 хв) його прессорноє дія швидко сніжаєтся – возникаєт тахіфілаксія. Вона обумовлена прогресуючим зменшенням запасів норадреналіну у варікозних потовщеннях (оскільки ефедрин підсилює виділення з них норадреналіну).

У ефедрину виражений стимулюючий вплив на ЦНС. В цьому відношенні він перевершує адреналін, але поступається фенаміну.

Істотною відмінністю ефедрину є його ефективність при вживанні. Він стійкий до дії МАО. У печінці частково дезамінується (за рахунок інших ферментів). Значна частина ефедрину (приблизно 40%) виділяється нирками в незміненому вигляді.

Застосовують ефедрин найчастіше як бронхолітіка, іногда – для підвищення артеріального тиску. Ефедрин ефективний при нежиті (місцеве звуження судин зменшує секрецію слизистої оболонки порожнини носа). Він може бути призначений при атріовентрикулярному блоці, в офтальмологиі – для розширення зіниці. Стимулюючий вплив ефедрину на ЦНС іноді використовується при нарколепсиі.

Окреми методики фармакотерапії та клінічний лабораторний супровід

Симпатолітики

Симпатолітіки порушують передачу збудження на рівні варікозних потовщень адренергічних волокон, діють пресинаптічеськи. На адренорецептори не впливають. На тлі цих речовин ефект адреноміметіков прямої дії не тільки не знижується, але навіть збільшується. Таким чином, симпатолітіки і адреноблокатори роблять блокуючий вплив на різні етапи адренергічної передачі нервових імпульсів.

До симпатолітікам відносяться октадін, резерпін, орнід і ін. Впливаючи на варікозні потовщення адренергічних нервових волокон, ці речовини зменшують кількість медіатора норадреналіну, що виділяється на нервові імпульси. Адреноміметикі непрямої дії (тирамін, ефедрин, фенамін) на їх фоні діють слабкіше, ніж зазвичай. Слід враховувати, що механізм дії разних симпатолітіков неоднаковий. До активних симпатолітіков належить похідне гуанідіна – октадін (гуанетідіна сульфат, ісмелйн, ізобарін, санотензін, абапрессин. Здатність його пригноблювати передачу збудження з адренергічних нервів на еффектор пояснюється наступними причинами. Спочатку, коли вміст норадреналіну у варікозних потовщеннях не зменшений, це можна віднести за рахунок блокуючої дії препарату на пресинаптичну мембрану і порушення процесу вивільнення медіатора. Поступово під впливом октадіна вміст норадреналіну у варікозних потовщеннях зменшується. Пов'язують це з тим, що октадін перешкоджає зворотному захопленню норадреналіну варікозними потовщеннями, оскільки сам октадін піддається нейрональному захопленню за рахунок тих же транспортних систем, що і норадреналін. У інтранейрональних депо октадін заміщає норадреналін. Можливі також пригноблюючий вплив октадіна на мембрану везикул і порушення процесу депонування норадреналіну. Все це приводить до того, що вільний норадреналін, що знаходиться в цитоплазмі, в значній мірі інактівіруєтся МАО (інтранейронально), а також частково виділяється з варікозних потовщенні в незміненому вигляді. У результаті на тлі накопичення у варікозних потовщеннях октадіна вміст в них норадреналіну значно знижується. Тому у відповідь на стимул кількість медіатора, що виділяє в синаптичну щілину, падає, слідством чого є зниження реакції ефектора. Відмічено зменшення змісту норадреналіну в серці, судинах і інших органах.