Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 8 )

На біохімічному і фізико-хімічному рів­нях речовини цієї груп порушують окисно-відновні процеси зі рахунок пригнічен­ня активності ферментів і (цитохрому С, цітохромоксидаз, дегідрогеназ), утворюють комплекси з АТФ, що зменшує енергоза­безпечення процесів обміну речовин. Місцеві анестетики блокують насампе­ред дрібні нервові волокна, які мають біль­шу поверхню мембрани на одиницю об'є­му. Спочатку блокується функція авто­номних нервових волокон, потім волокон больової й температурної чутливості; во­локна дотикової (тактильної) чутливо­сті й рухові волокна блокуються останні­ми. Відновлення функції відбувається у зворотному порядку.

Місцевоанестезуючі речовини, потрап­ляючи до системного кровообігу, вплива­ють на функції інших систем організ­му: стимулюють центральну нервову сис­тему, викликають неспокій, тремор, а в ток­сичних дозах — судоми, після чого може розвиватися депресія, навіть смерть внас­лідок пригнічення дихання. Кардіодепресивний ефект місцевих анестетиків зумов­лений зниженням збудливості і сповіль­ненням провідності у міокарді - зменшу­ється частота і сила скорочень серця. Так, новокаїнамід і лідокаїну гідрохлорид за­стосовують у клініці як активні антиаритмічні засоби. Місцеві анестетики (крім кокаїну) викликають артеріальну гіпотензію головним чином за рахунок прямої дії на стінку судин, а також шляхом блокади судино-звужувального ефекту норадреналіну, ангіотензину, простагландинів. Спазмолітичний ефект препаратів зумовлений їх впливом на гладкі м'язи внутрішніх органів. У великих дозах місцеві анестетики викликають нервово-м'язову блокаду.

Засоби для наркозу, снодійні, транквілізатори, невролептики і наркотнчі анальгетики посилюють дію місцевих анестетиків (потенціювання — фармакологічний синергізм), а стимулятори нервові системи, навпаки, зменшують.

Похідні параамінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн) знижують протимікробну активність сульфаіламідних препаратів.

Антихолінестеразні засоби підвіщують анестезуючу дію новокаїну, сповільнюючи руйнування його псевдохолінестеразою плазми крові.

Лікі, що впливають на еферентну інервацію

Вегетативна холінергична та адренергічна інервація має два нейрона за виключенням мозкової речовини надниркових залоз, що мають прегангліонарний (холінергичний) однонейронний шлях, де медіатором є ацетилхолін. При роздратуванні цих нейронів з хромаффінних кліток надниркової залози вивільняється адреналін.

Є підстави вважати, що в іннервації внутрішніх органів бере участь пурінергична система. Відомо, що в закінченнях холінергичних і адренергічних волокон у везикулах міститься аденозинтрифосфат (АТФ), якому і додається роль можливого медіатора. Нервові закінчення (варікозні потовщення) виділяють АТФ і продукти його розпаду, що робить пригноблюючий вплив на гладкі м'язи кишечника, а також, можливо, викликає розслаблення бронхіальних м'язів, приводить до скорочення сечового міхура і розширення судин. Не виключено існування спеціальних пурінергичних волокон (постгангліонарних). Вважають, що існує два типи пурінових рецепторів: P1 (чутливіші до аденозіну, чим АТФ) і Р2 (чутливіші до АТФ, чим до аденозіну). У свою чергу P1-рецепторы підрозділяють на два підтипи: А1 - рецептори (активують аденілатциклазу) і А2 - рецептори (інгібірують аденілатциклазу).

Крім того, є периферичні дофамінергични і серотонінергични нейрони. Наявність вставних дофамінергичних нейронів в симпатичних гангліях відома. Разом з тим виявлені спеціальні дофамінергични нейрони, стимуляція яких викликає позитивний інотропний ефект, а також розширення ниркових, коронарних, мозкових і ряду інших судин. Є наступні типи дофамінових рецепторів: D1-рецепторы (активують аценілатциклазу і підвищують зміст цамф) і D2-рецепторы (не пов'язані з аценілатциклазой). Крім того, виявлені пресинаптичні дофаміновиє рецептори (D3-peцeптори), збудження яких пригноблює вивільнення медіаторів в ЦНС і на периферії. Периферичні ефекти (позитивний інотропний і судинорозширювальний) пов'язані з активацією D1-рецепторов. Проте стимулюючий вплив на пресинаптичні дофаміновиє рецептори, що виявляється в пригнобленні вивільнення з варікозних потовщень дофаміну (норадреналіну), також має істотне значення для кінцевого ефекту.

Певну роль в периферичній іннервації (і в ЦНС) грає серотонін. Хоча цей моноамін міститься в основному в хромафінних клітинах (близько 90%), він виявлений також і в нейронах (серотонінергични нейрони). Виділяють серотонінови рецептори на периферичних нейронах (М - або 5НТ3 - рецепторы), серотонінови пресинаптичні рецептори на периферії і в ЦНС (S1- або 5НТ1-рецептори), постсинаптичних серотонінових рецепторах (S2- або 5НТ2-рецепторы) в ЦНС і на гладких м'язах. Так, серотонінови М-рецептори містяться на нейронах мезентеріального сплетення. Серотонін, порушуючи ці рецептори, сприяє виділенню ацетілхоліна і підвищує перистальтику кишечника. Збудження пресинаптичних S1-рецепторов пригноблює вивільнення серотоніна (норадреналіну). Вплив серотоніна на S2-рецептори гладких м'язів викликає їх скорочення.

В даний час відкрито значне число пептидів, які грають важливу роль в регуляції функцій внутрішніх органів, обміну речовин. Деякі з них беруть участь в передачі збудження як медіатори / модуляторів. Так, в ролі нейропептідов можуть функціонувати гормони передньої і задньої частки гіпофіза (гормон зростання, вазопресин, окситоцин і ін.), гормони, циркулюючі в крові (ангіотензин, інсулін, глюкагон і ін.), пептидні гормони травного тракту (холецистокінін, гастрин, секретин, вазоактивний інтестінальний пептид) і багато інших.

У периферичних нейронах, що беруть участь в іннервації серцево-судинної системи, виявлений нейропептід Y, разом з норадреналіном що депонується у великих везикулах варікозних потовщень адренергічних нервів. Нейропептід Y викликає вазоконстрикцію, яка не усувається адреноблокаторамі. Таке співіснування два і більш за медіатори /модулятори в одному нейроні має широке розповсюдження. Приведений приклад стосується адренергічної іннервації. Стосовно холінергичної іннервації відоме співіснування ацетілхоліну з вазоактивним інтестінальним пептидом (VIP) в нейронах, що іннервують слинні залози. Обидва з'єднання виділяються з холіїергичних закінчень. При цьому ацетілхолін стимулює слиновиділення, а VIP викликає вазоділатацію, необхідну для адекватного кровопостачання слинної залози при підвищеній салівації.

Рухові нейрони, іннервуючі скелетні м'язи, є холінергичнимі (нервово-м'язова передача здійснюється за допомогою ацетілхоліну). Їх тіла розташовуються в передніх рогах спинного мозку, а також в ядрах окремих черепних нервів, а аксони йдуть, не уриваючись, до кінцевих пластинок скелетних м'язів.

Хімічні сполуки можуть впливати на різні етапи синаптічної передачі. Слід проте враховувати, що мішенню для дії речовин можуть бути і різні ланки системи сполучення рецептора з ефектором. Так, відомо, що ферменти клітинної мембрани можуть бути пов'язані з рецептором за допомогою спеціальних регуляторних білків. Наприклад, активність аденілатциклази залежить не тільки від дії агоністів на відповідні рецептори, але і від функціонального стану спеціальних G-білків (білки, що зв'язують гуанілови нуклеотіди). Є G-білок, що активує (G8 -) і іїактівующий (G1 -) аденілатциклазу. Показано, що із G8 -білком зв'язується токсин холерного вібріона, а з G1-білком-токсин збудника кашлюку. Таким чином, встановлена принципова можливість прямої дії хімічними речовинами на рівні G-білків. Проте лікарських засобів такого типу поки немає. Крім того, можна безпосередньо впливати на ферменти, регулюючий біосинтез і біотрансформацію деяких вторинних передавачів. Так, виявлена речовина, яка надає пряму стимулюючу дію на аденілатциклазу (минувши рецептор і G-білок). Це дітерпен рослинного проїсхожденія – форськолін (застосовується в експериментальних дослідженнях). Відомі також речовини, що інгібірують фермент фосфодізстеразу (наприклад, метілксантіни), перетворюючу цАМФ в 5'-АМФ. І форськолін, і метілксантіни підвищують вміст в клітці цАМФ: форськолін за рахунок стимуляції утворення цАМФ, а метілксантіни шляхом пригноблення його гідролізу.

У даному розділі систематика лікарських засобів, що впливають на еферентну інервацію, добудована, виходячи з їх спрямованості дії на синапси з ацетилхолінової або норадреналінової медіацией нервового збудження. Виділяють дві основні групи речовин: 1) засоби, що впливають на холінергични синапси; 2) засоби, що впливають на адренергічні синапси.

Холіненергични лікарські засоби

У холінергичних синапсах передача збудження здійснюється за допомогою ацетилхоліну. Ацетилхолін синтезується в цитоплазмі закінчень холінергичних нейронів. Утворюється він з холіну і ацетилкоензіма А (мітохондріального походження) за участю ензима цитоплазми холінацетілази (холінацетілтрансферази). Депонується ацетилхолін в синаптічних бульбашках (везикулах). У кожному з них знаходиться декілька тисяч молекул ацетилхоліну. Нервові імпульси викликають вивільнення ацетилхоліну в синаптічну щілину, після чого він взаємодіє з холінорецепторамі.

Структура холінорецепторов остаточно не встановлена. За наявними даними, холінорецептор нервово-м'язових синапсів включає п'ять білкових субодиниць (α2-, β, γ, δ), що оточують іонний канал і що проходять через всю товщу ліпідної мембрани. Ацетилхолін взаємодіє з α-суб'едініцамі. Для того, щоб викликати збудження рецептора, дві молекули ацетилхоліну повинні зв'язатися з двома α-суб'едініцамі.

Холінорецептори різної локалізації володіють неоднаковою чутливістю до фармакологічних речовин. На цьому засновано виділення так званих муськариновразливих і никотіновразливих холінорецепторов (М-холінорецептори і Н-холінорецептори). М-холінорецептори розташовані в постсинаптичній мембрані кліток ефекторних органів у закінчень постгангліонарних холінергичних (парасимпатичних) волокон, а також є на нейронах вегетативних гангліїв, в центральній нервовій системі (у корі головного мозку, ретикулярній формації), встановлена гетерогенність М-холінорецепторов різної локалізації, що виявляється в їх неоднаковій чутливості до фармакологічних речовин. Виділяють M1-холінорецептори (у вегетативних гангліях і в ЦНС), М2-холінорецептори (серця) і М3-холінорецептори (у гладких м'язах, більшості екзокринних залоз). Основні ефекти речовин, що впливають на М-холінорецептори, пов'язані з їх взаїмодією з постсинаптичними М2- і М3-холінорецепторамі. Тому для спрощення підтипи холінорецепторов, як правило, не позначатимуться і мова йтиме про М-холінотропних препаратах.