Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 22 )

Одним з проявів центральної дії морфіну є зниження температури тіла, пов'язане з пригнобленням центру теплорегуляції, розташованого в гіпоталамусі. Проте виразна гіпотермія спостерігається тільки при введенії – больших доз морфіну. Разом з тим морфін може робити стимулюючий вплив на певні центри гіпоталамуса. Зокрема, це приводить до підвищення виділення антидіуретичного гормону (вазопрессина) і зменшення діурезу.

При введенні морфіну (особливо в токсичних дозах) визначаються звуження зіниць (міоз) також, має центральний генез і пов'язано із збудженням центру окорухового нерва. Останнє є, мабуть, вторинним і виникає в результаті дії морфіну на вищерозміщені відділи ЦНС.

Істотне місце у фармакодинаміці морфіну займає його дію на довгастий мозок і в першу очередь на центр дихання. Морфін (починаючи з терапевтичних доз) пригноблює центр дихання, знижуючи його збудливість до вуглекислоти і рефлекторних дій. Спочатку наступає уреженне частоти дихань, яке компенсується підвищенням їх амплітуди. При підвищенні дози до субтоксичної ритм дихання знижується ще більше, падає амплітуда одиночних дихань і хвилинний об'єм. Нерідко наголошується неправильний дихальний ритм, можливе періодичне дихання (при токсичних дозах речовини). При отруєнні морфіном смерть наступає від паралічу центру дихання

Морфін пригноблює центральні ланки кашельного рефлексу і володіє вираженою протикашельною активністю.

На блювотний центр морфін, як правило, діє пригноблюючий. Проте в частині випадків він може викликати нудоту і блювоту. Пов'язують це із збуджуючою дією морфіну на хеморецептори пускової зони (trigger zone), розташованої на дні IV шлуночку і блювоти, що активує центр .

Центр блукаючих нервів морфін порушує, особливо у великих дозах. З явищами брадикардії. На судинноруховий центр морфін практично не впливає. Спинномозкові рефлекси при введенні морфіну в терапевтичних дозах звичайна не міняються, у великих дозах пригноблюються. Таким чином, вплив морфіну на ЦНС досить різноманітно.

Морфін надає виражений вплив на багато гладком'язових органів, що містять опіатни рецептори. На відміну від алкалоїдів опію ізохинолінового ряду (наприклад, папаверину) морфін стимулює гладкі м'язи, підвищуючи їх тонус.

З боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються підвищення тонусу сфінктерів і кишечника, зниження перистальтики кишечника, сприяючої просуванню його вмісту, збільшення сегментації кишечника. Крім того, зменшуються секреція підшлункової залози і виділення жовчі. Все це уповільнює просування химуса по кишечнику. Цьому сприяють також підвищене всмоктування води з кишечника і ущільнення його вмісту. У результаті розвивається закреп (обстипація).

Морфін може істотно підвищувати тонус сфінктера Одді (сфінктер печінково-підшлункової ампули) і жовчних проток, що порушує процес надходження в кишечник жовчі. Знижується і виділення панкреатичного соку.

Морфін підвищує тонус і скоротливу активність сечоводів. Він також тонізує сфінктер сечового міхура, утрудняючи сечовиділення.

Під впливом морфіну підвищується тонус бронхіальних м'язів, що може бути зв'язане як з його прямим міотропною дією, так і із звільненням гістаміну. Безпосередньо на судини морфін практично не впливає.

У терапевтичних дозах, як правило, не змінює рівня артеріального тиску. При збільшенні дозування може викликати невелику гіпотензію, яку відносять за рахунок незначного пригноблення судиннорухового центру, а також звільнення гістаміну. На тлі дії морфіну може розвинутися ортостатична гіпотензія.

З шлунково-кишкового тракту морфін всмоктується недостатньо добре. Крім того, значна частина його інактівіруєтся в печінці при першому проходженні через неї. У зв'язку з цим для швидшого і вираженого ефекту його зазвичай вводять парентеральний (найчастіше підшкірно). Тривалість анальгезуючей дії морфіну 4 – 6 год. Визначається вона досить швидкою біотрансформацією морфіну в печінці і виведенням його з організму. Через гематоенцефалічний бар'єр морфін проникає погано (у тканині мозку потрапляє близько 1% від введеної дози). Морфін в незмінному вигляді (10%) і його кон'югати (90%) виділяються переважно нирками і в невеликій кількості (7–10%) – шлунково-кишковим трактом, куди вони потрапляють з жовчю.

Як один із замінників морфіну використовують омнопон (пантопон), що є сумішшю гидрохлорідов п'яти алкалоїдів опію як фенантренового, так і ізохинолінового ряду. Фармакодинаміка омнопону в цілому аналогічна такій морфіну. Одна з відмінностей полягає в тому, що омнопон у меншій мірі, чим морфін, підвищує тонус гладких м'язів.

Окрім морфіну, в медичній практиці знайшли застосування багато синтетичних і напівсинтетичних препаратів.

Значний інтерес представляють похідні піперидину. Одним з широко поширених в практиці препаратів цього ряду є промедол (трімеперідіна гидрохлорід). До знеболюючої активності поступається морфіну в 2–4 рази. Тривалість дії 3–4 год. Нудоту і блювоту викликає рідше, ніж морфін. Декілька менше пригноблює центр дихання. Тонус гладком'язових органів або знижує (сечоводи, бронхи), або підвищує (кишечник, жовчовивідні шляхи), але поступається по спазмогенному ефекту морфіну. Декілька підсилює скоротливу активність міометрія. З шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.

Інший представник похідних піперидину – фентаніл (сентоніл) – обладаєт дуже високою анальгетичної активністю. За експериментальними даними, отриманими різними методами дослідження, він перевершує по активності морфін в 100–400 разів. Відмітною особливістю фентанілу є короткочасність знеболення, що викликається ним (20–30 хв). Ефект розвивається через 1–3 хв. Фентаніл викликає виражене (аж до зупинки дихання), але нетривале пригноблення центру дихання.

До похідних піперидину відноситься також пірітрамід (діпідолор). Він активніше за морфін і діє триваліше. Ефект наступає швидко. Звикання і лікарська залежність розвиваються у меншій мірі, чим до морфіну.

До групи наркотичних анальгетиків відноситься також пентазоцин (лексир, фортрал). В порівнянні з фенантреновимі похідними в структурі пентазоцина відсутній один з циклів. Препарат поступається морфіну по анальгетичної активності і тривалості дії. Пентазоцин привернув увагу у зв'язку з тим, що при його застосуванні відносно невеликий ризик виникнення лікарської залежності в порівнянні з іншими наркотичними анальгетиками (оскільки він не викликає ейфорію, може викликати дисфорію). Декілька менше, ніж морфін, пригноблює дихання, рідше розвиваються закрепи. Викликає підвищення артеріального тиску і тахікардію. З шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Пентазацин одночасно є антагоністом наркотичних анальгетиків, проте цей вид дії виражений у пентазоцина в невеликому ступені (поступається налорфіну в десятки разів). Виявляється антагонізм, зокрема в тому, що при введенні пентазоцина особам з лікарською залежністю до наркотичних анальгетиків у них розвивається синдром абстинента. Таким чином, на відміну від інших приведених наркотичних анальгетиків пентазоцин є агоністом-антагоністом опіатних рецепторів.

До всіх наркотичних анальгетиків розвиваються звикання (включаючи перехресне звикання) і лікарська залежність (психічна і фізична), до пентазоцину лікарська залежність виникає рідко.

Застосовують наркотичні анальгетики при стійких болях, пов'язаних з травмами, перенесеними операціями, інфарктом міокарду, злоякісними пухлинами та ін. У цих препаратів виражена протикашельна активність.

Фентаніл використовують головним чином у поєднанні з нейролептіком дроперідолом (обидві речовини входять до складу препарату таламонал; синонім: інновар) для нейролептанальгезії.

Широко використовують наркотичні анальгетики для премедикації перед проведенням хірургічних втручань. Вводять морфін і при місцевому знеболенні, оскільки він підсилює дію анестетіков.

При застосуванні наркотичних анальгетиків (наприклад, промедолу) для знеболення пологів слід враховувати, що всі вони проникають через плацентарний бар'єр і викликають пригноблення центру дихання плоду. Якщо, не дивлячись на обережності, у новонародженого виникла асфіксія, то в пупкову вену вводять антагоністи наркотичних анальгетіков – налоксон або налорфін.

При болях, викликаних спазмами жовчних проток або сечоводів, а також при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, коліках:

Призначають фентаніл в дозах, які в 100 – 400 разів менше дози морфіну.

Нейролептанальгезія є особливим різновидом загального знеболення. Досягається вона комбінованим застосуванням антипсихотичних засобів (нейролептіков), наприклад дроперідола, з активним наркотичним анальгетиком (зазвичай з фентанілом). При цьому нейролептичний ефект поєднується з вираженою анальгезією. Свідомість зберігається. Діють обидва препарати швидко і короткочасно. Це полегшує введення в нейролептанальгезію і вихід з неї.

Крім того, одним з видів загального знеболення, використовуваного при проведенні хірургічних операцій, є так звана збалансована анестезія (атаралгезія). В даному випадку знеболення досягається комбінованим застосуванням анксиолітіка сибазона (діазепам) з наркотичним анальгетиком (фентаніл, пентазоцин і ін.). При ниркових коліках більш показано застосування промедолу і омнопону, оскільки вони менші, ніж морфін, підвищують тонус гладких м'язів. Препарати у вказаних випадках доцільно вводити у поєднанні з м-холіноблокаторамі (наприклад, з атропіном) або спазмолітиками міотропної дії (типу папаверину). Іноді наркотичні анальгетики призначають при сильному кашлі, а також при задишці, пов'язаній з недостатністю лівого шлуночку серця.

З побічних ефектів можуть бути нудота, блювота, брадикардія, закрепи та ін. Препарати слід з обережністю застосовувати у хворих з дихальною недостатністю, при порушеній функції печінки. Вони протипоказані дітям до 3 років і в старечому віці (унаслідок пригноблюючої дії на центр дихання).

Випадкове або навмисне передозування наркотичних анальгетиків приводить до гострого отруєння. Виявляється воно оглушенням, втратою свідомості, коматозним станом. Дихання при цьому пригноблюване. Хвилинний об'єм дихання прогресивно падає. З'являється неправильне і періодичне дихання. Шкірні покриви бліді, холодні, слизисті оболонки цианотічни. Однією з діагностичних ознак гострого отруєння морфіном і подібними до нього речовинами є різкий міоз (проте при вираженій гіпоксії зіниці розширюються). Порушується кровообіг. Знижується температура тіла. Смерть наступає від паралічу дихального центру.