Електронний посібник до вивчення курсу Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії (стр. 7 )

Місцеві анестетіки

Анестезуючі засоби викликають місцеву втрату чутливості. Насамперед вони усувають відчуття болю, у зв'язку з чим їх використовують головним чином для місцевого знеболення (анестезія). При поглибленні анестезії вимикаються температурна і інші види чутливості, в останню чергу - рецепція на дотик і тиск.

Впливаючи на закінчення чутливих нервів і нервові волокна, анестетіки перешкоджають генерації і проведенню збудження. Механізм дії анестетікоч остаточно не з'ясований. Вважають, що вони діють на мембрани нервових волокон (очевидно, з внутрішньої сторони). Блок проведення по нервових волокнах, мабуть, пов'язаний з тим, що анестетіки знижують проникність їх мембрани для іонів натрію, тобто вони є блокаторамі натрієвих каналів. Це перешкоджає утворенню потенціалу дії і, отже, проведенню імпульсів. Є дані про те, що анестетіки конкурують з іонами кальцію, що беруть участь в регуляції проникності мембрани нервових волокон для іонії натрію. Висловлюється також припущення, що зниження іонної проникності мембран аксона може бути пов'язане з підвищенням анестетікамі поверхневого натягнення фосфоліпідів, що входять до складу мембран. Це у свою чергу приводить до того, що іонні канали закриваються. Проте все це тільки гіпотези, що вимагають додаткових уточнень.

Структура більшості анестетіков містить три основні фрагменти: ароматичної структури – проміжної ланцюжок – аміногрупа. Ароматична структура володіє ліпофільностью, аміногрупа гидрофільна. Середня частина молекули зазвичай є аліфатичним ланцюжком, побудованим за типом складних ефірів або амідов. Судячи по структурі анестетіков, можна думати, що в їх взаємодії з мембраною нервових волокон беруть участь як полярні (аміногрупа), так і неполярні ліпофільниє (ароматичні) угрупування.

До анестезуючих засобів пред'являють певні вимоги. Перш за все вони повинні мати високу вибірковість дії, не роблячи негативного впливу (дратівливого і ін.) ні на нервові елементи, ні на навколишні тканини. Короткий латентний період, висока ефективність при різних видах місцевої анестезії, певна тривалість дії (зручна для проведення різноманітних маніпуляцій) - якості, якими повинні володіти анестезуючі засоби. Бажано, щоб вони звужували кровоносні судини (або хоч би не розширювали їх). Це істотний момент, оскільки звуження судин підсилює анестезію, знижує кровотечу з тканин, а також зменшує можливість токсичних ефектів, затримуючи всмоктування анестетіка. Протилежний результат спостерігається при розширенні судин. Якщо анестетік не впливає на судини або розширює їх, то доцільне поєднання його з судинозвужувальними речовинами з групи адреноміметіков. До важливих характеристик належать низька токсичність і мінімальні побічні ефекти. В даному випадку враховується резорбтівноє дія анестетіков, оскільки вони можуть всмоктуватися з місця введення. Препарати повинні добре розчинятися у воді і не руйнуватися при зберіганні і стерилізації, підсилюють і пролонгують його анестезуючу дію, а також знижують його токсичність.

При резорбтівном дії новокаїн надає переважно пригноблюючий вплив на нервову систему. Володіє помірною аналиєтнчеськой активністю. Усуває низхідні гальмівні впливи ретикулярної формації стовбура мозку. Пригноблює вісцелярні рефлекси і соматичні полісинаптічеськие спінальниє рефлекси. У великих дозах може викликати судоми. Надає гангліоблокуючу дію, знижуючи виділення з преганглі онарних волокон ацетілхоліну. У великих дозах порушує нервово-м'язову передачу, зменшуючи вивільнення ацетілхоліну із закінчень рухових волокон.

Вплив новокаїну на серцево-судинну систему виявляється гипотен зівним ефектом (результат пригноблюючої дії препарату на ЦНС і симпатичних гангліях), а також короткочасною протиаритмічною дією (збільшуються ефективний рефрактерний період і час прове денія по провідній системі серця, знижуються збудливість і автома тізм).

У організмі новокаїн досить швидко гидролізуєтся естеразами плазми і тканин. Його основними метаболітамі є діетіламіноетанол і параамінобензойная кислота. Слід враховувати, що остання є конкурентним антагоністом засобів хіміотерапій з групи сульфаніламідов.

Продукти перетворення новокаїну виділяються нирками.

Для інфільтраційної і провідникової анестезії використовують також тримекаїн-з'єднання, схоже по структурі з лідокаїном. Препарат в 2–3 рази активніше за новокаїн, але декілька токсичнє. Діє більш тривало, чим новокаїн (2–4 год). Тканини не дратує. Нерідко впрваджується з адреналіном. Для поверхневої анестезії менш ефектніше (необхідні вищі концентрації – 2–5% розчинів).

Тримекаїн надає пригноблюючий вплив на кору головного мозку і на висхідну ретикулярну формацію стовбура мозку. Володіє седатівним снодійною і протисудомною властивостями.

При використанні тримекаїну для інфільтраційної і провідникової анестезії істотних змін з боку серцево-судинної системи, дихання, не наголошується.

З побічних явищ іноді спостерігаються відчуття паління в області введення препарату, нудота, блювота, при інтоксикациі – клонічни судоми.

При системній дії володіє протиаритмічною активністю В цьому випадку його вводять внутрішньовенно.

Практично при всіх видах анестезії ефективний лідокаїн (ксикаїн, ксилокаїн). Він показаний для поверхневої, інфільтраційної провідникової, перідуральной, субарахноїдальної і інших видів анестезії

По анестезуючій активності перевершує новокаїн в 2,5 разу і діє в 2 рази більш тривало. Так, в комбінації з адреноміметікамі новокаїн викликає анестезію тривалістю приблизно 1,5–2 год а лідокаїн–2–4 год (0,5% розчин). Токсичність лідокаїну залежно від концентрації відповідає токсичності новокаїну або декілька перевищує її.

Дратівливої дії на тканині лідокаїн не надає. При закопуванні в порожнину кон'юнктиви на величину зіниці і тонус судин не впливає.

Лідокаїн доцільно застосовувати у поєднанні з адреналіном (зменшується токсичність і збільшується тривалість анестезії). в однонейронний шлях. При роздратуванні цих нейронів з хромаффінних кліток надниркової вивільняється адреналін.

Відповідно до хімічної природи, засоби для місцевої анестезії класифікують на дві основні групи: складні ефіри і заміщені аміди кислот.

Складні ефіри бензойної кислоти та аміноспиртів (кокаїн), параамінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн).

Заміщені аміди ацетаніліду (лідокаїн, тримекаїн, ультракаїн, бупівакаїн). Фармакокінетика. Місцевоанестезуючі речовини практично не проникають крізь неушкоджену шкіру; неоднаково проходять крізь слизову оболонку різних органів швидше крізь оболонку трахеї, ніж гортані, і повільніше — сечового міхура; легко абсорбуються при нанесенні на ранову поверхню зі свіжими грануляціями. Використовуючи шлях інфільтрації тканин, абсорбцію (резорбцію) місцевого анестетика можна сповільнити за допомогою судинозвужувальних засобів типу адреналіну.

Біотрансформація місцевоанестезуючих речовин, як правило, залежить від їх хімічної будови. Складні ефіри досить швидко метаболізуються шляхом гідролізу псевдо-холінестеразою у плазмі крові й печінці. Заміщені аміди повільно руйнуються мікросомними ферментами в печінці. Шляхи створення місцевих анестетиків у нервових волокнах до кінця не з'ясовано, можливо, в цьому процесі беруть участь оксидази змішаної функції нервової та інших тканин.

Через наявність у молекулі засобів для місцевої анестезії азоту (в аміноалкільній групі) всі вони є основами, які з кислотами утворюють розчинні солі (рН 4,6). Для реалізації анестезуючого ефекту потрібний гідроліз солі місцевого анестетика з вивільненням основи. Цей процес відбуваєтся у лужному середовищі тканин (у звичайних умовах рН 7,4).

При запалених процесах у тканинах активність місцевих анестетиків зменшується. В зоне запалення (рН 5-6) гідроліз солей пригні­чується, і фармакологічно активна части­на молекули (основа), від якої залежить специфічність ефекту, вивільнюється мен­шою мірою.

Важливою умовою дифузії засобів для місцевої анестезії з місця «ведення чи ап­лікації до місця дії є розчинність їх хлори­дів у воді.

Фармакодинаміка. Нервова тка­нина містить велику кількість ліпідів, тому ліпофільність основ місцевих анестетиків, які вивільняються, забезпечує проникнен­ня їх у мембрани нервових клітин. Вважа­ють, що взаємодія з ліпідною фазою мем­бран визначає генервлізовану {неспецифіч­ну), а зв'язування з протеїнами мембран — вибіркову {специфічну) дію кожного міс­цевого анестетика. У мембрані нервової клі­тини основа перетворюється на йонізовану катіонну форму, після чого набуває здат­ності зв'язуватися з рецептором. Внаслідок взаємодії місцевих анестетиків з рецепто­рами мембран нервових клітин заряд мем­брани (потенціал спокою) стабілізується. На цю ділянку фіксованого спокою і «на­штовхується» хвиля збудження (деполя­ризації) у нервовому волокні. Стійке міс­цеве збудження, яке переходить у гальму­вання (парабіоз, за М. Є. Введенським), і є фізіологічною основою місцевої анесте­зії. Нервові структури при цьому втрача­ють збудливість і провідність.

Особливого значення в механізмі міс­цевої анестезії надають порушенню про­ходження Nа+ крізь мембрану всередину неврона. Анестезуючі речовини у вигляді заряджених катіонів зв'язуються з рецеп­торами натрієвих каналів, які містяться на зовнішній поверхні мембрани.

Рецептор для місцевого анестетика у на­трієвому каналі має аніонну ділянку — для фіксації катіонної частини молекули місце­вого анестетика; дипольну структуру — для взаємодії з поляризованою карбонільною групою; гідрофобну ділянку — для підви­щення спорідненості з ароматичним кільцем.

Молекула місцевого анестетика, зв'язую­чись з рецепторами натрієвого каналу, кон­курентно витискує Са2+, які беруть участь у регуляції проникності мембрани для Nа+. Це викликає гальмування активності кальційзалежних фосфоліпаз і АТФ-ази, зни­ження концентрації продуктів фосфоліпазної активності — жирних кислот і лізоформ. Змінюється характер білково-лі­підної взаємодії в мембрані, а отже, струк­тура і функція натрієвого каналу. Місцеві анестетики блокують не тільки натрієву, кальцієву, а й калієву провідність. Йони магнію посилюють мембраностабілізуючу дію місцевих анестетиків. Поряд з впливом на мембрану аксона, анестезу­ючі засоби блокують також провідність на рівні синапсу, гальмуючи транспорт меді­аторів і Nа+. У результаті порушується основна функція електрозбудливої мем­брани — здатність генерувати імпульси і проводити збудження.