Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 10 )

Нитpaты

Нитроглицерин и его производные.

Изосорбид ди - и мононитрат и их производные.

Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влия­ние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазо­моторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно на­звать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (ак­тивация простациклина), что способствует улучшению коронарно­го кровообращения.

В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нит­ратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровооб­ращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влия­ют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, чto обеспечивает как увеличе­ние снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде.

Показания к применению нитратов:

• купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии,

• лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выражен­ной гипотонии);

• терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии).

Противопоказания к применению нитритов:

• плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышен­ной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);

• резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипото­ния (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);

• аллергическая реакция на нитраты;

• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения);

• тампонада сердца (для в/в введения);

• тяжелая анемия;

• токсический отек легких;

• выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения лево­го желудочка - возможна редкая гипотония);

• закрытоугольная форма глаукомы;

• наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Побочные эффекты:

• головная боль или ощущение "распирания" головы, шум в го­лове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония;

• тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота;

• метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме);

• парадоксальные эффекты - (см. выше).

Факторы риска развития побочных эффектов:

• одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов;

• прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени;

• назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией;

• применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ).

Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета).

Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия - частный случай быстрого ее развития (даже после при­ема первой дозы). Возможные механизмы развития толерантности к нитратам: истощение сульфгидрильных групп, необходи­мых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных кле­ток сосудов; стимуляция эндогенных вазококстрикторных реак­ций организма (медиаторы - ренин, ангиотензин, катехоламины и др.); изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов; сбалан­сированный артериальный и венозный гемодинамический эф­фект, заключающийся в необходимости равной по интенсивнос­ти дилатации вен и артерий.

Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увели­ченной дозе препарата. Для предупреждения возникновения толеран­тности используется несколько способов:

• прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расче­том, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при час­тых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицатель­ного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки;

• чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина);

• применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” - донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков.

Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после при­ема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) - по­вышением АД выше исходных уровней, появлением или учаще­нием приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта мио­карда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат.

Нитроглицерин (НГ)

Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) дей­ствие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является пре­имущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретрог­радного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в ча­стности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов.

НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде мас­ляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски).

Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, ан­тагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эф­фекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое - ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, пи­туитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей.

Сублннгвальпые формы НГ

Общее показание для их приема - купирование приступа стенокардии.

Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое сни­жение систолического и диастолического АД с одновременным уве­личением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с ис­чезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после ку­пирования болевого приступа (безболевая форма ишемии).

Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спир­те (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают пере­дними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык).

Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты.

Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,2-0,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность по­падания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ).

Лекарственные формы НГ для приема внутрь

Общим показанием для этой группы препаратов является как пре­дупреждение, так и купирование приступов стенокардии.

Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгирован­ного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависи­мости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропек-ретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч.

К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжитель­ность - 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность - 2-6 ч.