Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 6 )

Протекающие в ходе метаболических превращений реакции мо­гут быть разделены на две фазы биотрансформации.

В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, - NH или - SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации (II фаза) с помощью реакций соединения (конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кисло­тами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большин­ство лекарств проходят обе фазы биотрансформации последовательно, однако возможна и обратная последовательность превращений.

Продукты метаболизма часто фармакологически неактивны или менее активны, нежели исходное лекарство, однако могут иметь и более высокую активность, а подчас - даже вызывать токсические эффекты. Некоторые инертные вещества (пролекарства) в процессе метаболизма превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие.

Главным органом метаболизма является печень, однако ряд ле­карств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют лег­кие, кожа, почки.

Хотя биотрансформация лекарств может осуществляться путем спонтанных некатализируемых реакций, в большинстве случаев в роли катализатора выступают специфические клеточные белки - фер­менты. Многие из них располагаются на липофильных мембранах эндонлазматического ретикулума печени и других тканей. При го­могенизации и фракционировании клетки эти мембраны приобре­тают вид везикул, названных микросомами.

В микросомальной фракции локализованы ферменты-монооксидазы, катализирующие реакции окисления (I фаза). На каждую мо­лекулу субстрата (лекарства) расходуется молекула кислорода, один атом из которой соединяется с субстратом, другой - с водородом. Для реакции необходимо присутствие ферментов: цитохрома Р-450, цитохром Р-450 редуктазы, а также восстанавливающего агента (НАДФ*Н) и молекулярного кислорода. Субстратная специфичность цитохрома Р-450 низка, поэтому он может взаимодействовать с ши­роким кругом липофильных соединений - лекарств.

Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цнтохрома Р-450 путем увеличения скорости синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаше приводит к ослаблению лечебного действия, но, если метаболиты активнее исходного лекарства, индукция может вызывать токсические эффекты. Способностью к индукции обладают барбитураты, рифампицин, противосудорожные средства и др.

Некоторые лекарства обладают способностью ингибировать актив­ность ферментов группы цитохрома Р-450 действием, противополож­ным индукции. Ингибированне цитохрома Р-450 приводит к замедле­нию метаболизма совместно вводимых лекарств и некоторых эндоген­ных веществ (тестостеропа), что чаще приводит к усилению их действия. Хотя результат может быть и обратным, если препарат представляет собой пролекарство. К числу ингибиторов микросомальной системы печени можно отнести некоторые антисекреторные средства (циметидин, омепразол), ряд антибиотиков и химиопренаратов, этанол.

Феномены индукции и ингибирования цитохрома Р-450 объясня­ют некоторые важные механизмы взаимодействия лекарств.

Конечным этапом метаболизма многих лекарств является их конъ­югация с эндогенными соединениями (II фаза). Она осуществляется с помощью ферментов-трансфераз, локализованных в микросомах или в цитозоле гепатоцитов. В качестве эндогенных субстанций мо­гут выступать УДФ-глюкуроновая кислота, ацетил-КоА, глутатиои, S-аденозилметионин и др. Подавляющее большинство конъюгатов неактивны, однако некоторые из них могут быть токсичными, на­пример: ацилглюкурониды неспецифических противовоспалитель­ных средств или N-ацетилат изониазида.

Важную роль в регуляции процессов конъюгации играет питание, обеспечивающее поступление эндогенных участников реакции. При недостаточности процессов конъюгации в крови могут накапливаться токсичные продукты I фазы метаболизма. Типичным примером такой ситуации может быть метаболизм некоторых канцерогенов, когда в ре­зультате самоиндукции ускоряется их окисление, а конъюгация отно­сительно запаздывает. Этому способствует дефицит эндогенного учас­тника конъюгации - глутатиона. Накапливающиеся в крови продукты окисления (эпоксиды) оказывают токсическое действие.

Метаболизм некоторых лекарств существенно изменяется при за­болеваниях печени. Эти лекарства даже в обычных дозах могут выз­вать интоксикацию у пациента с тяжелым поражением печени. При нарушении печеночного кровотока (портальная гипертензия, недо­статочность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровото­ка через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Общие подходы к лекарственной терапии

Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.

• Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?

• Какова цель лечения?

• Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?

• Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?

• Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

• Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарства­ми при одновременном использовании?

Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действитель­но ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией.

Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболе­вания, сохранение трудоспособности.

При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало про­явлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствую­щие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руко­водствуясь этим принципом, надо ограничить количество использу­емых препаратов до минимально требуемого.

Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии.

Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможнос­ти учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимо­действия избранного лекарства с другими препаратами.

Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств

Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, явля­ются ориентировочными. В реальной практике их приходится кор­ректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Пол

К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:

·  более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,

·  более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;

·  цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;

·  высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.

Возраст

Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.

·  Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за умень­шения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличе­ния объема жировой ткани, в результате чего препараты медлен­нее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.

·  Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышен­ной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакци­ями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коро­нарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномаль­ная реакция на психотропные средства.

·  Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лече­нием несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.

Эти особенности диктуют необходимость уменьшения сред­них терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осто­рожностью.

Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.

·  Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).

·  Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.

·  Наиболее сильнодействующие и токсические препараты дол­жны назначаться врачом-педиатром.

При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:

- 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:

- доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:

- доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.

Беременность

Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой пре­рывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов.

Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукц­инилхолин).

Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода.

Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств.

Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств).

При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к пре­парату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвред­ность которых не доказана опытом длительного использования.