Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 44 )

Знание этих механизмов позволяет понять точку приложения и время эффективного действия тех или иных лекарственных средств. К примеру, оптимальным периодом действия антибиоти­ков (АБ) является лишь этап колонизации микроорганизмов; точ­кой приложения нестероидных противовоспалительных средств (НПС) - циклооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты и синтеза эйкозаноидов.

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ

1. Полная элиминация возбудителя пневмонии из легочной тка­ни и выздоровление больного.

2. Обеспечение абортивного течения болезни с отграничением тер­ритории воспалительного процесса и быстрым снижением интоксикации.

3. Предупреждение затяжного течения и осложнений заболевания.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ

1. Необходимо знать этиологическую структуру современных пневмоний, в идеале - перечень пневмотропных возбудителей, доминирую­щих в данном регионе или лечебном учреждении, распространенность лекарственноустойчивых штаммов наиболее актуальных возбудителей.

2. Начальная антибактериальная терапия должна быть ориентирована на клинико-рентгенологические особенности течения бо­лезни и конкретную эпидемическую ситуацию.

3. Начинать лечение следует как можно раньше, не дожидаясь выделения и идентификации возбудителя пневмонии.

4. Применять антибактериальные средства следует в таких дозах и с такими интервалами, чтобы в крови и легочной ткани созда­валась и поддерживалась лечебная концентрация препарата; такти­ка малых доз - путь к хронизации процесса.

5. Нужно контролировать эффективность лечения клиническим наблюдением и, если возможно, бактериологически.

6. Целесообразно сочетать антибактериальную терапию с патогенетическими средствами лечения, направленными на улучшение дренажной функции бронхов.

7. На этапе разрешения инфекционного процесса оправдано ис­пользование немедикаментозной терапии, направленной на укрепление неспецифической резистентности организма.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ

Классификация средств терапии пневмоний

I. Средства эmuompoпнoй терапии

1.  Беталактамные антибиотики.

2.  Амипогликозиды.

3. Макролиды.

4. Тетрациклины.

5. Фторхинолоны.

6. Сульфаниламиды.

//. Средства патогенетической и симптоматической терапии

1. Муколитические средства.

2. Бронхолитические средства.

3. Дезинтоксикационные средства.

4. Противовоспалительные средства.

Средства этиотропной терапии

Решающее значение и лечении острых пневмоний, определяющее значение инфекционно-воепалительного процесса и, в конечном ито­ге, судьбу больного, отводится антибактериальной терапии. Анти­бактериальный препарат, используемый при лечении легочной ин­фекции, должен отвечать ряду требований.

1. Быстрое проникновение в ткани и жидкости респираторного тракта.

2. Преимущественное накопление препарата в респираторном тракте по сравнению с его содержанием в сыворотке крови.

3. Создание в локусе инфекции концентраций, превышающих ми­нимальную подавляющую для данного патогена в десятки и сотни раз, а для внутриклеточных патогенов (хламидии, легионеллы, микоплазмы) - высоких концентраций внутри клетки.

4. Длительный период элиминации из тканей легких, существен­но превышающий период полураспада в сыворотке крови.

5. Широкий терапевтический диапазон концентраций препарата.

Беталактамные антибиотики (БЛА)

Пенициллины.

Природные пенициллины:

§ Природные пенициллины: Бензилпенициллин Na/K- соль, Феноксиметилпенициллин.

§ Полусиитетические пенициллины:

- пенициллиназостабильные: Метициллин, Оксациллин, Диклоксациллин, Нифциллин;

- аминопенициллины: Ампициллии, Амоксициллин,

- карбоксипенициллины: Карбенициллин, Карфециллин, Тикарциллин;

уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин;

- сочетания двух пенициллинов: Ампициллин/оксациллин, Ампициллин/клокссщиллин, Амоксициллин/клоксациллин.

Цефалоспорины.

§ Препараты первого поколения:

- парентеральные: Цефалотин, Цефалоридин, Цефазолин,

-  оральные: Цефалексин, Цефрадин, Цефадроксил.

§ Препараты второго поколения:

-  парентеральные; Цефокситин, Цефуроксим, Цефамандол, Цефотетан, Цефметазол;

- оральные: Цефаклор, Цефуроксим.

§ Препараты третьего поколения:

- парентеральные: Цефатаксим, Цефтриаксон, Цефодизим, Цефтизоксим, Цефоперазон, Цефпирамид, Цефтазидим, Моксалактам;

-  оральные: Цефиксим,

§ Препараты четвертого поколения:

- парентеральные; Цефпиром, Цефипим.

Карбапенемы: Имипинем, Меропенем.

Моyобактамы: Азтреонам.

3ащищеиные бета-лактамы: Ампициллин/сульбактам, Амоксициллин/клавуналат, Тикарциллин/клавуналат, Пиперациллин/тазобактам, Цефоперазон/сульбактам.

БЛА являются основой современной химиотерапии пневмоний. Общим фрагментом в их химической структуре является беталактамное кольцо, с наличием которого и связана антимикробная актив­ность. Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются фер­менты транс - и карбоксипептидазы или “непициллинсвязывающие белки”, участвующие в синтезе основного компонента клеточной стенки - пентидогликана, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Характер антимикробного действия БЛА обычно является бактерицидным. Соединяясь с пенициллинсвязывающими белками и инактивируя их, антибиотик обеспечивает прекращение роста и гибель микробной клетки.

Пенициллинсвязывающие белки микроорганизмов локализованы в цитоплазматической мембране бактериальной клетки, и для со­единения с ними препарат должен проникнуть через внешние струк­туры бактерии. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА, тогда как липополисахаридный слой грамотрицательных бак­терий представляет для них практически непреодолимое препятствие. Единственным путем проникновения БЛА в этом случае являются пориновые каналы наружной мембраны микроорганизма. Размер молекул, способных проникать через липополисахаридный слой, ограничивается диаметром каналов. Это и определяет природную резистентность грамотрицательных микроорганизмов к БЛА.

Отсутствие клинической эффективности при инфекциях, вызыва­емых облигатными и факультативными внутриклеточными паразитами (риккетсии, хламидии, легионеллы, брунеллы и др.) и микоплазмой, связана с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где локализуется возбудитель.

Избирательность действия различных БЛА на отдельные микро­организмы неодинакова. Природные пенициллины, ряд полусинте­тических пенициллинов (метициллин, оксациллин) и цефалоспорин 1-го поколения преимущественно активны в отношении грамположительной флоры. Цефалоспорины 2-го поколения проявляют активность преимущественно в отношении грамотрицательной фло­ры. Тикарциллин и азлоциллин активны в отношении синегнойной палочки. Наконец, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины пос­ледних генераций и монобактамы характеризуются наиболее широ­ким спектром действия.

Многообразие и неоднородность БЛА обусловлены также достаточно быстрыми темпами роста приобретенной резистентпости к ним микроорганизмов. Наиболее известными механизмами формирования резистентности к этим антибиотикам являются мутации в генах, кодирующих белки пориновых каналов, а также инактивация молекулы препарата в результате гидролиза бета-лактамного кольца специфическими микробными ферментами бета-лактамазами. К принципиально важным свойствам после­дних относится способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например, пенициллинов или цефалоспорипов, или тех и других в равной степени. Широкое распространение бета-лактамаз среди различных микроорганизмов обусловлено межви­довым генным переносом.

Ряд БЛА (метициллин, оксациллин, цефалосиорины 3-4 поколения, карбапенемы) в силу особенностей химического строения в состоянии преодолеть резистентность большинства микроорганизмов. Существуют также защищенные БЛА - лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз (клавулаповая кислота, сульбактам, тазобактам). Они обладают способностью защищать антибиотики от гидролиза.

БЛА элиминируются преимущественно через почки и печень.

Побочные реакции и осложнения, связанные с приемом БЛА, про­являются аллергическими реакциями по типу крапивницы, отека Квинке и анафилаксии, диспептическими расстройствами, реже - гемолитической анемией, интерстициальным нефритом, коагулопатиями.

Бензилпенициллин

Первый природный антибиотик, продолжает оставаться одним из важнейших антибактериальных препаратов. К его достоинствам отно­сится мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически зна­чимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др.), постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков, низ­кая токсичность и низкая стоимость. Недостатками являются высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенипиллинами, и вторичная ус­тойчивость стафилококков. Применяется в/м и в/в по 3-6 млн. ЕД/сут на 6 введений. При тяжелых пневмониях - по 20-60 млн. ЕД/сут и более.

Феноксиметилпенициллин

По сравнению с пенициллином более кислотоустойчив. Всасыва­ется в желудочно-кишечном тракте при приеме натощак на 35-40%. Высоких концентраций препарата в крови не создается (прием 0,5 г внутрь равноценен введению 300 тыс. ЕД пенициллина в/м), поэто­му он не может быть использован для лечения тяжелых инфекций. Период полувыведения - 1 ч. Применяется внутрь за 1 ч до еды по 0,5-1,25 г/сут на 4-6 приемов до еды.

Метициллин

Первый антистафилококковый пенициллин. Его основное значе­ние заключается в том, что он устойчив к действию пениниллиназы, которую продуцируют более 90 % штаммов S. aureus и ряда штам­мов S. epidermidis, резистентных к действию природных пенициллинов, амино-, карбокси - и уреидопенициллинов. Применяется в/м но 1,0-4,0 г/сут на 4 введения. Преимуществ перед более новыми анало­гами (нафциллин, оксациллин, клоксациллии, диклоксациллин, флуклоксациллин) препарат не имеет, обладает нефротоксичностью.