Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 38 )

Триамтерен (птерофен)

В качестве калийсберегающего средства применяется по 25-100 мг/сут, с дальнейшим индивидуальным подбором дозы (не более 300 мг/сут в 2 приема). При СН часто используются комбинированные с гидрохлортиазидом препараты (триампур по 1 -2 табл. на при­ем 1-2 раза в сутки). Начало действия - через 2-4 ч, его пик - 6-8 ч, длительность - 7-9 ч. Прием триамтерена у пожилых людей связан с возрастанием риска гиперкалиемии и гипонатрнемии.

Спирополактон (верошпирон)

Обладает диуретическим эффектом, зависимым от уровня альдостерона в плазме крови. При СН его назначают вместе с гидрохлорти­азидом или фуросемидом. Начало действия - через 24-48 ч, его пик -2-3 день приема, длительность - 4-6 дней. Назначают препарат по 50-100 мг/сут в 1-2 приёма, но не более 400 мг/сут.

Спиронолактон назначается после того, как диуретический эффект более активных тиазидовых или петлевых диуретиков через 1-2 нед терапии ослабевает. Добавление 50-200 мг препарата в сутки сопро­вождается усилением диуреза. Эффект проявляется со 2-5 дня лечения.

Противопоказаны калийсберегающие диуретики при гиперкали­емии (хроническая почечная недостаточность или сочетание препа­ратов калия и ингибиторов АПФ).

Побочные эффекты: гиперкалиемия, нарушение менструального цикла, огрубение голоса, гирсутизм, гинекомастия.

Тактика терапии диуретиками

Диуретики назначают при появлении первых признаков отечно­го синдрома, причем активность терапии должна прямо зависеть от степени его выраженности.

Начинают лечение с малых доз тиазидовых или тиазидоподобных препаратов (25 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других), чтобы избежать больших и быстрых потерь воды и электролитов. Это необходимо в связи с быстрым возникнове­нием толерантности к мочегонным средствам и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой сис­тем, антидиуретического гормона, играющих при СН ведущую роль в поддержании нарушений центральной и периферической гемодинамики.

По мере необходимости увеличивают дозу препарата, вместо тиазидовых назначают петлевые диуретики или комбинируют 2-3 мочегонных средства с разными механизмами действия. Это позволяет при увеличении диуреза, скорригировать неблагоприятные электролитно-метаболические сдвиги, уменьшить опасность развития резистентности к терапии. Чтобы избежать чрезмерной потери калия при лечении тиазидовыми или петлевыми диурети­ками, надо ограничить прием поваренной соли (до 5 г/сут) и воды (до 1,5 л/сут). Лучше комбинировать тиазидовые или петлевые диуретики с одним из калийсберегающих препаратов - верошпироном, триамтереном. У больных СН прием диуретиков должен вызывать потерю жидкости в объеме не более 1,0 л/сут (снижение массы тела на 1 кг), чтобы не вызвать резкого уменьшения объема циркулирующей крови.

При СН II стадии гидрохлортназид назначают по 50 mi 1-2 раза в неделю, при необходиmoctи увеличивая дозу до 100-150 мг. Эффек­тивность лечения оценивают но диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мочи). При выраженном отечном синдроме при­меняют мощные "петлевые" диуретики. Фуросемид вводят по 40 мг парентерально или внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. При недостаточ­ном эффекте доза может быть увеличена до 160 мг/сут и более. Накоп­ление жидкости в брюшной или других полостях свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут).

Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может ос­ложниться обезвоживанием, гипокалиемией (мышечная слабость, анорексня, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца Т, появление высокой волны U), гипонатриемией. Поэтому по мере улуч­шения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе.

Причинами резистентности к действию диуретиков являются: гипонатриемия разведения, гиперальдостеронизм, активный воспали­тельный процесс, гипопротеинемия, плетора (полицитемия), артери­альная гипотония, гипоксия. Избежать резистентности возможно (в зависимости от ее причины) введением растворов хлористого натрия, применением верошпирона, противовоспалительных и антибактери­альных средств, введением альбумина и плазмы, кровопусканием, применением сердечных гликозидов и глюкокортикоидных средств.

Сердечные гликозиды

Полярные (гидрофильные) - Строфантин, Коргликон;

Неполярные (липофильные) -Дигитоксин;

Относительно полярные – Дигоксин, Ланатозид.

Препараты дигиталиса на протяжении более 200 лет (после их пер­вого применения английским врачом W. Whithering в 1785 г.) зани­мали ведущее место в лечении СН.

Терапевтическое действие сердечных гликозидов (СГ) обуслов­лено прежде всего положительным инотропным эффектом (повы­шение силы и скорости сокращения миокарда, что определяет основное показание к их использованию - миокардиальная недостаточность. СГ взаимодействуют с рецепторами, расположенны­ми в саркоплазматическом ретикулуме и на поверхности мембра­ны кардиомиоцитов. В результате этого взаимодействия увели­чивается выход кальция из саркоплазматического ретикулума и вход кальция в кардиомиоцит, облегчается сопряжение актина и миозина и увеличивается сила сердечных сокращений. Сердечное сокращение делается более коротким и экономичным в энергети­ческом отношении. Последнее, однако, ограничивает использова­ние СГ при митральном стенозе.

В результате положительного инотропного действия СГ кровь во время систолы с большей силой выбрасывается в аорту, что приво­дит к возбуждению барорецепторов дуги аорты и каротидного си­нуса, рефлекторной активации центров блуждающего нерва, вызывающих снижение проводимости и частоты сердечных сокращений (отрицательный дромотропный и хронотропный эффект).

Отрицательный хронотропный эффект (снижение автоматизма синусового узла, больше выраженное у неполярных СТ) ведет к полно­ценной диастоле, улучшению энергетического и электролитного об­мена в миокарде, но сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапана аорты (увеличение пере­грузки сердца объемом).

Отрицательный дромотропный эффект (увеличение эффективно­го рефракторного периода АВ соединения) позволяет купировать или урежать наджелудочковые тахикардии и тахиаритмии (исчезновение дефицита пульса). Напротив, при синдроме WPW СГ противопока­заны, так как, замедляя А В-проводимость, они провоцируют разви­тие пароксизмальной тахикардии.

Положительный батмотропный эффект (повышение возбудимо­сти миокарда) проявляется только в субтоксических дозах или при гипокалнемии и гиперкальциемии. Он обусловлен связыванием лактонового кольца СГ с SH группами Na-K-АТФ-азы. Блокада фер­мента вызывает увеличение содержания в кардиомиоците Na и Са, снижающих критический уровень деполяризации клетки, что пред­располагает к нарушениям ритма.

Применяемые в настоящее время СГ классифицируются по своим физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим особенности их фармакокинетики. Биодоступность неполярного препарата - дигитоксина - 90-100%, дигоксина - 50-80%, ланатозида -15-45%, а полярных - не более 5%. Биодоступность пероральных СТ зависит от кислотности желудочного сока (при гиперанидных состояниях большая часть их разрушается) и моторики кишечника.

Полярные СГ практически не проникают в соединительную ткань. что снижает объем их распределения и обусловливает более высо­кую их концентрацию в крови у людей пожилого возраста и с ожи­рением. Они практически полностью выводятся с мочой, поэтому при нарушенной функции почек предпочтительно назначение дигитоксина. Неполярные СГ хорошо абсорбируются в кишечнике и метаболизируются преимущественно в печени, поэтому при гепатитах, циррозах, почечно-печеночном блоке препаратами выбора явля­ются полярные гликозиды.

У больных СН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, преобладают опосредованные вазодилатируюшие влияния СТ на артериолы и вены, поэтому внутривенное их введение вызывает уменьшение периферического сопротивления сосудов (посленагрузки) и давление в легочных капиллярах (преднагрузки), что сопровождается существенным увеличением сердечного выброса, несмотря на уменьшение ЧСС. Увеличение сердечного выб­роса связано с повышением содержания кальция внутри клетки пу­тем блокады Na+-K+-АТФ-азы поверхностной мембраны.

Благоприятный клинический эффект СГ при длительном приме­нении у больных СН связан также со способностью подавлять повы­шенную активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. В терапевтических дозах СГ повышают актив­ность парасимпатической вегетативной нервной системы и снижа­ют активность симпатической. В токсических дозах повышают ак­тивность симпатической нервной системы, что проявляется усилен­ным высвобождением норадреналина.

Дигоксин (ланикор, ланоксин, диголан, цедоксин)

Получают из листьев наперстянки шерстистой. Установлена ли­нейная зависимость между клиренсами препарата и креатинина, поэтому при почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин) дозу дигоксина необходимо уменьшить. С целью получения терапевтического эффекта достаточно назначить препарат по 0,25-0,5 мг/сут в течение 7-10 дней. Обыч­ные поддерживающие дозы дигоксина для приема внутрь состав­ляют от 0,125 до 0,5 мг/сут.

Ланатозид (изоланид, целанид, цедиланид)

Получают из листьев наперстянки шерстистой. В связи с худшей всасываемостью лантозида его насыщающая и поддерживающая дозы при приеме внутрь примерно в 2 раза выше, чем дигоксина.

Строфантин

Представляет собой гликозиды из семян строфанта Комбе. Он в меньшей степени, чем другие СГ, влияет на ЧСС и АВ-проводимость, не кумулируется в организме.

Дигитоксин (кардитоксин, кардигин)

Получают из листьев наперстянки пурпурной. После в/в введения других СГ в течение 2 дней назначают удвоенную дозу дигитоксина (0,1-0,3 мг/сут), затем переходят на обычные поддерживающие дозы (0,12 мг). Напротив, после длительной пероральной терапии дигитоксином необходимо делать двухдневный перерыв, прежде чем перейти на поддерживающие дозы дигоксина.