Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 67 )

Дексаметазон (дексазон)

В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме (минералокортикоидная активность 0,05). Эквивалентная доза 0.75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, и тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза - 0.5-1 мг/сут.

Малые иммунодепрессанты

Производные 4-аминохинолина: Xлорохина дифосфат, Гидроксихлорохина дифосфат.

Препараты золота: Cанокризин, Mиoкризин, Кризанол, Ауранофин.

D-пеницилламин.

Хиполиновые производные оказывают слабое иммуподепрессивнoе и противовоспалительное действие. Они тормозят развитие лимфоидных клеток, подавляя реакдивиость Т-лимфоцитов в отношении митoгенов, угнетaют хемотаксис лейкоцитов, стабилизируют лизосомальные мембраны, обладают антипролиферативным свойством, угнетают метаболизм нуклеиновых кислот и захватывают свобод­ные радикалы. Однако убедительные доказательства способности хинолинов замедлять прогрессирование эрозивных изменений кос­тей отсутствуют.

Хинолиновые препараты, как правило, назначаются пациентам с медленно прогрессирующим течением РА, у которых не получен достаточный эффект от применения ППВС. Их действие проявляется спустя 4-12 под приема, максимум его наблюдается через 6-10 мес. при отсутствии эффекта в течение года препараты отменяют. Часто их применяют совместно с ППВС, во взаимодействие с другими противоревматическими средствами они не вступают.

Хинолиновые производные переносятся достаточно хорошо, иногда возникают признаки раздражения желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, головные боли, депигментация волос. Наиболее серьёзное осложнение - хлорохиновая ретинопатия. Противо­показаний к назначению 4-aминолинов практически нет, осто­рожность требуется при заболеваниях сетчатки, поражениях печени, психозах, выраженных цитопениях.

Препараты золота занимают одно из ведущих мест в базисной терапии РЛ, хотя точный механизм их действия неизвестен. Возможно, это изменение морфологии и функции макрофагов. Золоту при­писывают также другие эффекты: ингибирование активности лизосомальных ферментов и высвобождения гистамина из тучных кле­ток, инактивация С-компонента комплемента, подавление фагоци­тарной активности полиморфноядерных лейкоцитов, снижение ко­личества циркулирующих лимфоцитов, угнетение высвобождения простагландина Е2 из синовиальных клеток и высвобождения лейкотриенов В4 и С4 из полиморфноядерных лейкоцитов.

Терапия золотом показана при активном РА пациентам, у кото­рых после 3-4 мес. лечения НПВС и хинолиновыми препаратами со­хранились признаки активного синовита. Кандидатами для терапии золотом являются и больные с активным воспалением и эрозивными изменениями костей на более поздних стадиях заболевания, пациенты с ювенильным РА и с РА при наличии синдрома Шегрена. Препа­раты не назначают вместе с пеницилламином, так как последний выводит золото из организма.

Препараты концентрируются, главным образом, в синовиальных мембранах, но попадают в печень, почки, селезенку, надпочеч­ники, лимфатические узлы и костный мозг. В течение недели выво­дится с мочой и калом 40% лекарства, через месяц после в/м введе­ния препарата 75-80% его выводится из организма. Парентераль­ные формы обычно назначают по 50 мг в/м 1 раз в неделю до достижения курсовой дозы 1000 мг. При отсутствии осложнений и хоро­шем эффекте терапию можно продолжать неограниченное время, увеличивая интервалы между приемами до двух, трех и четырех недель. Клиническое улучшение обычно наблюдается после несколь­ких месяцев лечения (до 4).

При лечении препаратами золота могут возникать: зудящий дер­матит, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, протеинурия, редко - апластическая анемия (может быть фатальной). Другие по­бочные эффекты включают стоматит, пигментацию кожи, энтероко­лит, холестатическую желтуху, периферическую нейропатию, легоч­ные инфильтраты и отложения золота в роговице глаза.

Пеницилламин являемся аналогом аминокислоты цистеина. В кли­нике используется D-изомер. Механизм его действия связан с разры­вом дисульфидных групп макроглобулиновых комплексов, в том числе и РФ, что в итоге приводит к снижению уровня последнего в сыворотке крови. Препарат влияет также на лимфоидно-плазматическую инфильтрацию синовиальной оболочки, где происходит об­разование РФ, угнетает синтез коллагена, увеличивая содержание его растворимых фракций. Как и препараты золота, он может замедлять прогрессирование деструкции кости и хряща.

D-пеницилламин показан пациентам с активными, прогрессиру­ющими эрозивными ревматоидными поражениями, которые не под­даются лечению препаратами золота. При серонегативных артропатиях препарат не применяют.

Побочные эффекты от приема препаратов золота и пеницилламина схожи, по последний более токсичен, что ограничивает его при­менение. Препарат может провоцировать аутоиммунные заболева­ния, в том числе синдром Гудпасчера, системную красную волчанку, гемолитическую анемию и тиреоидит.

Xлорохина дифосфат (делагил, хингамин, peзoxuн)

Применяется в дозе 250 мг/сут после еды. реже - 500-750 мг/сут.

Гидроксихлоpoxина сульфат (плаквенил)

Переносится лучше делагила. Его начальная доза - 400 мг/сут, при достижении клинического эффекта она снижается до 200 мг/сут.

Kpизанол

Смесь кальциевой и натриевой солеи 1-ауротио-пропапол-2-сульфоновой кислоты с глюконатом кальция, суспензированная в персиковом масле. Содержит от 33.5 до 35% золота. Применяется по 17-51 мг в/м раз в неделю, курсовая доза 1-1,5 г.

Mиокризин

Применяется, начиная с 10 мг, раз в неделю, затем дозу повышают по 10-15 мг до 50 мг. По достижении эффекта инъекции выполняют 1 раз в 2, а затем в 3 нед. Эффект проявляется после введения 200-400 мг золо­та и постепенно нарастает.

D-пенициламин

Назначают сначала по 125-250 мг/сут в течение 1-3 мес. При отcyтствии побочных эффектов и клинического улучшения дозу удва­ивают. Если эффекта не отмечается через 3-4 мес., дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза в день).

Большие иммунодепрессанты

Антиметаболиты пуриновых основании и фолиевой кислоты:

Aзатиоприн, Мepкаптопурин, Метотрексат, Aзосерин.

Алкилирующие соединения: Хлорам6уцил, Циклофосфамид. Противоопухолевые антибиотики: Дактиномицин, Циклоспорин А, Растительные алкалоиды; Винкристин, Розевина сульфат. Антилимфоцитарные, антитимоцитарные и моноклональные антитела; гетерогенный антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ), антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ),

Антиметаболиты пуриновых оснований и фолиевой кислоты по своей химической структуре подобны естественным веществам, встре­чающимся в живом организме. Они вступают в биохимические реак­ции и, вытесняя естественные метаболиты, тормозят скорость обменных процессов в клетке. Результатом их действия является гибель клеток (цитотоксический эффект). Иммуносупрессия, скорее всего, является результатом вмешательства в метаболизм нуклеиновых кис­лот на этане активации клеточной пролиферации, происходящей после антигенной стимуляции. Азатиоприн обладает также некото­рым противовоспалительным действием. Вследствие тяжести побоч­ных эффектов, особенно онкогенных, гепатотоксических, гематоло­гических, антиметаболиты как и все прочие большие иммунодспрессанты следует назначать только при неэффективности других средств. Обладая выраженной антипролиферативной активностью, антиметаболиты замедляют деструкцию кости и хряща при РА. Эффект та­кой терапии обычно проявляется не сразу - на это требуется от четы­рех недель до года лечения.

Алкилирующие средства, вступая в реакции с белками и нуклеи­новыми кислотами, угнетают ферментные системы, образуют попе­речные связи в ДПК, что существенно нарушает жизнеспособность клетки. Их иммунодепрессивный эффект, главным образом, связан с разрушением пролиферирующих лимфоидных клеток, хотя показа­на возможность алкилирования и некоторых из покоящихся клеток. Нa фоне лечения у 40-50% больных наблюдается снижение резистентности организма к инфекциям, достаточно часто возникают диспептические явления, значительная лейкопения, тромбоцитопения. К числу наиболее тяжелых осложнений относятся опоясывающий лишай, прогрессирование почечной недостаточности и амилоидоза. Необходимо учитывать также возможность более частого развития онкологических заболеваний и тератогенный эффект, вследствие чего алкилирующие агенты следует с осторожностью назначать молодым людям, особенно женщинам.

Противоопухолевые антибиотики рассматриваются как перспек­тивные средства, что связано с их выраженным антилимфоцитарным действием. Препараты этой группы активно используются в трансплантологии, при РА чаще используется циклоспорин А.

Антилимфоцитарные и антитимоциарные и моноклональные ан­титела, полученные с помощью иммунизации крупных животных лимфоидиыми клетками человека или методом гибридомы, являются антисыворотками. В ревматологии используется их иммуподепрессивное и иммуномодулирующее действия. Они являются самым из­бирательным средством воздействия на иммунную систему.

Meтотрексаm (аметоптерин)

Ингибитор дигидрофолатредуктазы и сильный иммунодепрессант, при PA дает эффект и малых еженедельных пероральиых дозах (“низкодозная пульс-терапия”). В первый день дается 2,5 мг одно­кратно, во 2-й день 5 мг на двухкратный прием, далее - по 7,5 мг в неделю длительно. Но даже в такой низкой дозе препарат обладает значительной токсичностью. При лечении РА метотрексатом наи­более часто встречались такие осложнения, как язвы слизистых обо­лочек, почти у 40% пациентов при длительной терапии возникает прогрессирующая дозозависимая гепатотоксичность в форме изме­нения активности ферментов и цирроза.

Азатиоприн (имуран)

Имидазольное производное меркаптопурина, функционирует как структурный аналог или антиметаболит. Суточная доза составляет 1.5-2 мг/кг массы (150-200 мг/сут), поддерживающая доза - 50 мг/сут. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется сначала до меркаптопурина, определяющего действие препарата, далее до 6-тиомочевой кислоты и выводится с мочой. Небольшое его количество выводится почками в неизмененном виде. Главный токсический эффект азатиоприна подавление функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде лейкопении, хотя может наблюдаться анемия, тромбоцитопения и кровотечения.