Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 53 )

Кетотифен (задитен, позитен)

Относится к группе препаратов, стабилизирующих мембраны, про­являет антиастматическую, антиаллергическую и антианафилактическую активность, но не оказывает бронходилатирующего действия. Как при однократном приеме, так и при 4-недельном лечении он предуп­реждает бронхоспазм, индуцируемый различными ингалируемыми аллергенами (домашняя пыль, пыльца растений, культура кандиды альбиканс), а также аллергические реакции со стороны носа, глаз и кожи у чувствительных к препарату больных. Кетотифен предупреж­дает высвобождение гистамина и медленно реагирующего вещества анафилаксии базофилами и нейтрофилами, подавляет бронхоспастический ответ на активацию тромбоцитов и хемотаксис эозинофилов, угнетает вызванное активирующим тромбоциты фактором накопле­ние эозинофилов в дыхательных путях, предупреждает обусловлен­ный лейкотриенами острый бронхоспазм. Кетотифен мощно и про­должительно блокирует Н1-гистамииовые рецепторы.

Метаболиты кетотифена практически не обладают активностью. Фармакокинетика препарата у детей старше трех лет и взрослых су­щественно не отличается, поэтому препарат применяют в одинако­вой дозе - по 1 мг 2 раза в сутки внутрь. Для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель, эф­фективность лечения может постепенно увеличиваться в течение 2 лет постоянного приема.

Побочные реакции: слабое седативное дейсвие, усиление действия снотворных средств, транквилизаторов и алкоголя.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды для пероральиого и парентерального применения:

короткого действия (угнетают активность АКТГ на 24-36 ч):

Гидрокортизон, Преднизон, Преднизолон, Метилпреднизолон;

средней продолжительности действия (угнетают активность АКТГ на 36-48 ч): Триамсинолон;

- длительподепствующие (угнетают активность АКТГ свыше 48 ч): Дексаметазон.

Ингаляционные глюкокортикоиды: Бекламетазона дипропионат, Флунисолид, Триамцинолона ацетонид, Буседонид, Флутиказона пропионат.

Успешное использование глюкокортикоидов (ГК) связано с их способностью влиять на многочисленные звенья патогенеза БА. Взаимодействуя со специфическими рецепторами в цитоплазме, они вызывают синтез РНК, которая, в свою очередь, обеспечива­ет синтез белков, опосредующих клеточные эффекты ГК. Одним из таких белков является липокортин, обнаруженный в клетках, участвующих в аллергическом воспалении. Он ингибирует фосфолипазу А-2 и снижает высвобождение медиаторов воспаления, в том числе фактора активации тромбоцитов, простагландинов и лейкотриенов. Хорошо известно угнетение ГК отсроченной реак­ции гиперчувствительности замедленного типа, главная роль и которой отводится Т-лимфоцитам.

Помимо выраженного противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта, ГК оказывают суживающее действие на сосуды сли­зистой оболочки дыхательных путей и уменьшают ее отек, выработ­ку слизи в бронхах, благоприятно действуют на пуриновые рецепто­ры и их сопряженность с аденилатциклазной системой клетки. В отличие от многих других препаратов ГК снижают гинерреактивность бронхов и восстанавливают чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным катехоламинам.

ГК классифицируются в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. Основной недостаток ГК высокая частота осложнений, в связи с чем перорально и паренюрально их назначают в основном при тяжелом течении БА, при астматическом статусе, когда препараты других групп (в том числе стабилизаторы клеточных мембран) не дают достаточного эффекта. К характерным осложнениям ГК-терапии относят разви­тие артериальной гипертонии, сахарного диабета, синдрома Кушинга, остеопороза, язвы желудка, катаракты, миопатии, нару­шений менструального цикла. Следует особо отметить, что при длительной многолетней кортикостероидной терапии развива­ется стойкая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (операции, травмы). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники следует повысить суточную дозу ГК на одну таблетку за день до предполагаемого события и вновь снизить ее через день после прекращения на­грузки. Для предотвращения подавления функции надпочечни­ков ГК назначаются утром (в период нарастания эндогенной кортизоловой активности).

Гидрокортизон (кортизол, солюкортеф)

Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за единицу (1). Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг. При БА суточная доза, подбираемая индивиду­ально. составляет в/в (реже в/м) 300-1200 мг на 1-2 введения.

Преднизон

Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0,8. Эквивалентная доза 5 мг. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы 10-5-2 мг.

Преднизолон

Один из наиболее часто используемых оральных ГК. Его минералокортикоидная активность - 0.8. Начальная доза внутрь - 15-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг, при парентераль­ном введении в течение 3 5 дней доза не ограничена.

Mетилреднизолон (метипред, урбазон)

Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза - 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая – 4-2 мг.

Триамсинолон (кенакорт, полькортолон, берликорт, ледеркорт, кеналог)

По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и меньшую минералокортикоидную актив­ность (0,05), способствует выведению натрия и жидкости, что позво­ляет использовать его при сердечной декомпенсации, асците, нефротическом синдроме. Действие на углеводный обмен в 2-3 раза выраженнее, чем у преднизолона. Эквивалентная доза - 4 мг. Кратность в/м введения препарата (кепалог 40) раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим ее снижени­ем на 2 mi каждые 2-3 дня.

Дексаметазон (дексазон)

В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в орга­низме (минералокортикоидная активность - 0.05). Эквивалентная доза - 0,75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, в тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза 0,5-1 мг/сут.

ГК для ингаляционного применения обладают преимущественно местной противовоспалительной активностью. Они имеют более зна­чительное сродство к рецепторам бронхов, низкую биодоступность, подвергаются активной биотрансформации в печени при первом про­хождении. При ингаляционном применении до 30% дозы препарата попадает в желудочно-кишечный тракт, однако благодаря перечис­ленным выше особенностям его концентрация в крови не достигает высоких цифр и при приеме в обычных дозах не вызывает систем­ных побочных реакций. Ингаляционные ГК рассматриваются как эффективные и безопасные средства профилактики (по не купирова­ния) приступов бронхиальной астмы среднетяжелого течения. В низ­ких дозах они применяются как препараты первого ряда в лечении заболевания.

Недостатками ингаляционных ГК является зависимость их дозы от степени бронхиальной обструкции и риск грибкового поражения верхних дыхательных ну ген. Для улучшения проникновения ингаля­ционных ГК в дистальные отделы бронхиального дерева рекомен­дуется за 5-10 мин до их применения ингалировать бронхолитик ко­роткого действия (беротек, сальбутамол).

Беклометазона дипропионат (бекотид)

Спрей с содержанием в одной дозе 200 мкг препарата. В дозе 400-800 мкг/сут заменяет 5-10 мг орального преднизолона. Подавление секреции АКТГ возможно при дозе 800-1000 мкг/сут, значимое сни­жение концентрации кортикотропного гормона наступает при при­еме бекотида более 1200-1600 мкг/сут. Препарат рекомендован к 4-разовому суточному использованию, высокоэффективен при дву­кратном приеме у больных со среднетяжелым течением БА.

Флунисолид (ингакорт)

Имеет большее сродство к ГК-рецепторам по сравнению с бекотидом. Рекомендуемая доза его для взрослых - по 2 вдоха утром и вече­ром, что составляет 1 мг/сут. Применение препарата в дозе 4 мг/сут может привести к развитию системных эффектов.

Триамцинолона ацетонид (азмакорт)

Обладает противовоспалительным эффектом, в 8 раз превышающим действие преднизолона. Рекомендуемая доза составля­ет 600-800 мкг/сут при 3-4-кратном приеме, максимальная доза -16 ингаляции (1600 мкг/сут).

Будесонид (пульмикорт)

Препарат пролонгированного действия, обладающий более высокой местной противовоспалительной активностью и меньшей био­доступностью в сравнении с вышеперечисленными ингаляционны­ми средствами, предпочтителен при необходимости назначения бо­лее высоких доз местных ГК. Суточная доза - до 16 ингаляционных доз (1 доза 200 мкг будесонида) с последующим снижением до под­держивающей.

Флутиказона пропионат (фликсотид)

Новый наиболее эффективный и безопасный ингаляционный ГК. Его сродство к ГК-рецепторам бронхов в 18 раз превышает сродство дексаметазона и в 3 раза - будесонида. Абсорбция препарата составляет не более 1%, а биотрансформация при первом прохожде­нии через печень - до 99%. Фликсотид проявляет высокую противо­воспалительную активность, начиная с дозы в 100 мкг/сут, превыше­ние дозы 1800-2000 мг/сут связано с риском развития системных по­бочных эффектов.

Адреномиметики

Альфа - и бета-адреномиметики: Адреналин, Эфедрин. Неселективные бета-адреномиметики: Изопреналина гидрохлорид

Бета-2-адреномиметики, (обладающие частичной селективно­стью: Opцuпреналина сульфат, Фенотерол.

Селективные бета-2-адреномиметнки короткого действия.

Сальбутамол, Тербуталин.

Селективные бета-адрепомиметики длительного действия:

Сальметерол, Формотерол.

К универсальным симпатомиметикам относят средства, действу­ющие на оба типа адренорецепторов (адреналин, эфедрин), к неселективным препаратам относят агонисты бета-1- и бета-2-адрено-рецепторов (изопрепалина гидрохлорид). Орципреналин и фенотерол относятся к неселективным бета-2-агоиистам, но их избиратель­ность к адренорецепторам сердца в 10-40 раз меньше, чем изопреналина. Селективные бета-2-агоиисты имеют в 120-400 раз большее сродство к бета-2-адренорецепторам, чем у изопреналина, и не вы­зывают выраженной стимуляции бета-1-адренореценторов.