Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 65 )

Основной иммунологический конфликт, происходящий в сино­виальной оболочке суставов, ведет к нарушению обмена синови­альной жидкости, дистрофическим изменениям основного вещества и хондроцитов хряща. Замещение нормальной синовиальной обо­лочки грануляционной тканью приводит к образованию паннуса, который инвазивно поражает суставной хрящ, а затем и прилегаю­щую к нему костную ткань. Воспалительный процесс распростра­няется на капсулу сустава и периартикулярные ткани (сухожиль­ные влагалища, сухожилия, связки), что сопровождается возник­новением контрактур, подвывихов в суставах, вторичного остеоартроза. Поражение суставного хряща дает фиброзные, а затем и костные анкилозы. Системные проявления РА связывают с разви­тием иммунокомплексного васкулита.

Критерии диагноза РА, разработанные Американской ревматологической ассоциацией, включают целый ряд признаков, харак­теризующих активность воспалительного процесса и являющихся на практике основанием для назначения патогенетической терапии. К ним относятся: утренняя скованность, боль в суставе при движе­нии или пальпации, отечность периартикулярных мягких тканей, выпот в полости сустава, подкожные узелки в области естествен­ных костных утолщении, разгибательных поверхностей конечностей или периартикулярно (гистологически - гранулемы с центрально расположенным некрозом, окруженным "частоколом" макрофагов и лимфоидными клетками), обнаружение РФ в сыворотке крови, рыхлый муциловый сгусток при исследовании синовиальной жид­кости, пролиферация кроющих клеток синовии с палисадообразным их расположением по отношению к наложениям фибрина, уча­стки некроза.

ЦЕЛИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

1. Основная цель - подавление активности повреждающего процесса и замедление прогрессирования заболевания.

2. Уменьшение боли, которая часто является главным симптомом и основной жалобой пациента.

3. Уменьшение выраженности структурных изменений поражен­ных тканей (суставов), что препятствует развитию необратимой утраты функции и инвалидизации пациента.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

При лечении хронического воспалительного заболевания (РА) сле­дует придерживаться ряда принципиальных положений, соблюдение которых обязательно для достижения клинического эффекта.

1. Лечение должно быть этапным (стационар, поликлиника, ку­рорт), индивидуализированным в отношении каждого больного.

2. Пациент должен быть ориентирован в перспективах заболевания и необходимости проводить непрерывное лечение длительно, многие месяцы, годы. Только полное подавление активности процесса гаранти­рует существенное замедление деструктивно-пролиферативных измене­нии (костной и хрящевой ткани) и, в перспективе, ремиссию заболевания.

3. Лечение должно быть комплексным с применением противо­воспалительных средств быстрого действия, тормозящих прогрессирование воспалительных изменений и базисных препаратов медлен­ного действия, направленных на нормализацию иммунологической реактивности, сочетающихся с воздействием на местный воспалительный процесс (внутрисуставное введение лекарственных средств) и реабилитационными мероприятиями.

4. Лечение требует регулярного клинического и лабораторного контроля, внимательной оценки индивидуальной реакции больного на назначенные препараты.

5. На амбулаторном этапе лечения базисная терапия, начатая в стационаре, продолжается в поддерживающих дозах в сочетании с противовоспалительными средствами.

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов быстродействующие, подавляющие различные неспецифи­ческие факторы воспаления, и медленно действующие (иммунодепрессанты), влияющие на основные иммунные звенья патологическо­го процесса. Кортикостероиды стоят особняком как средства, соче­тающие противовосиалительные и иммунодепрессивные свойства.

Классификация противовоспалительных средств

1. Нестероидные противовоспалительные средства.

2. Глюкокортикостсроидные препараты.

3. Малые иммунодепреесанты.

4. Большие иммунодепрессанты.

НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС)

Производные салициловой кислоты - салицилаты: Ацетилсалшцилвая кucлота, Лизина ацетилсилицилат, Дифлунизал, Холина силицилат, Аминосалшцилвая кucлота, Натрия силицилат, Салициламид, Meтилсалицилат.

Производные пиразолона - Феназон, Аминофеназон, Memиламuзол-натрий, Кебузон, Трибузон, Фенилбутазон, Проквазон, Флупроквазон.

Производные карбоновых кислот:

- фенилпропионовой к-ты - Ибупрофен, Напроксен, Кетопрофен, Флурбипрофен, Тиапрофеновая кислота.

- фенилуксусной к-ты – Диклофенак-натрий;

- индолуксусной к-ты – Индометацин, Сулиндак;

- антраниловой к-ты - Мефенаминовая кислота, Мефенаминат натрия. Флуменамовая кислота. Флуфеномат алюминия. Толфенамовая кислота;

- других карбоновых кислот - Нифлуминовая к-та, Морнифлумат, Доксибензойная кислота.

Производные оксикама - Пироксикам. Теноксикам.

Производные анилина - Фенацетин, Парацетамол, Препараты разных групп – Диметилсульфоксид, Пробон, Желчь медицинская.

Комбинированные препараты - Аскофен, Цшпримон, Седалгин, Пиркофен, Peoпupuн, Баралгин, Пенталгин и др.

Oбщими чертами НПВС являются:

·  неспецифическое действие нa воспалительный процесс любого происхождения;

·  сочетание противовоспалительного, жаропонижающего и aнальгетического действий;

·  непосредственное антиагрегантное действие и усиление действия антикоагулянтов;

·  высокая способность к связыванию с альбумином сыворотки - до 95-99% и большое число лекарственных взаимодействий, главным образом, за счет конкурентного вытеснения препаратов других групп из белкового матрикса.

Основные механизмы действия НПВС:

уменьшение проницаемости капилляров, ограничивающее экссудацию;

стабилизация лизолом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, повреждающих тканевые структуры;

торможение образования макроэргов (АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилировапия, приводящее к угнетению воспаления;

• торможение синтеза и активации медиаторов воспаления, антикомплементная активность, ингибирование фосфодизстеразы;

изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами;

цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению процессов склерозирования;

Разные препараты могут преимущественно воздействовать на от­дельные звенья воспалительного процесса, что служит основанием для иx подбора и комбинирования.

Выраженность противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действий у разных НТВС неодинакова:

по силе противовоспалительного действия препараты составляют следующий ряд - индометацин > ортофен > пироксикам > кетопрофен > напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > ами­допирин > аспирин;

по аналгезирующей эффективности - ортофен > иидометацин > анальгин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадиен > аспирин > кетопрофен;

по жаропонижающему действию - индометацин > амидопи­рин > аспирин > бутадиен.

Непосредственное влияние НПВС на иммунную систему не дока­зано, хотя в ряде случаев может проявляться их вторичное иммунодепрессивное действие. Оно обусловлено снижением капиллярной проницаемости, способным затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом, а также ста­билизацией лизосомальных мембран в макрофагах, ограничиваю­щей расщепление плохорастворимых антигенов, необходимое для последующих этапов иммунной реакции.

НПВС применяются внутрь, местно и парентерально, хорошо вса­сываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются печенью и выводятся преимущественно почками.

Побочное действие: гастралгии, тошнота, рвота, анорексия, реже - гемопатии (анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения) и токсическое по­ражение ночек ("анальгетическая нефропатия"). Вероятность язвообразования наиболее высока (выше, чем у глюкокортикоидов) при лечении ацетилсалициловой кислотой и индометацином. При необходимости применения у больных с заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта их лучше назначить в виде свечей или инъекции. Наиме­нее выраженный ульцерогенный эффект характерен для препаратов, дающих ряд ибупрофен > амидопирин > ортофен > анальгин.

При назначении НПВС используют два метода - восходящий и нис­ходящий. При восходящем методе препарат назначают в небольшой дозе (1-3 таблетки) на 4-5 дней, далее в течение 2-3 дней дозу увеличива­ют до полной, и после достижения эффекта постепенно снижают до поддерживающей (1/4-1/6 полной) дозы. При нисходящей терапии сразу назначают полную дозу, затем ее снижают до поддерживающей. Эффект терапии НПBC оценивается не ранее, чем через месяц лечения.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

Обладает выраженным противовоспалительным действием, обус­ловленным снижением энергетического обеспечения этого процесса, снижением капиллярной проницаемости и слабым иммунодепрессивным действием за счет связывания SH-групп белков иммунокомпетентных органов. Применяется внутрь только после еды, в раство­ренном или измельченном виде по 250-1000 мг 3-4 раза в день, но не более 3-4 г/сут, иногда назначается в дозе 0.1 г/кг с переходом на под­держивающую дозу 0.05-0.075 г/кг.

Ацетилсалицилат лизина (ацелизин, аспизол)

Применяется в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства по 1-2 г в/м и в/в 1-3 раза в день.

Дифлунизал (долобид)

Дает анальгетический и противовоспалительный эффекты, но в отличие от аспирина оказывает очень слабое жаропонижаю­щее действие. Назначается внутрь после еды по 250-1000 мг 3-4 раза в день.

Фенилбутазол (бутадион)

Один из наиболее активных препаратов, снижающий энергообеспечение воспалительного процесса, угнетающий активность протеолитических ферментов, уменьшающий проницаемость мем­бран, обладающий антикоагулянтным действием. Назначается в суточной дозе 300-600 мг, разделённой на 2-3 приёма после еды. При длительном применении часто наблюдаются побочные эффек­ты: раздражение желудочно-кишечного тракта (в этом плане ус­тупает только салицилатам), лейкопении (вызывает чаще других препаратов), кожные реакции, нарушения водно-солевого обме­на, миокардиодистрофия. Более активен, чем другие средства, при подагре и болезни Бехтерева.