Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 7 )

По потенциальной опасности использования у беременных лекар­ства делятся на 4 группы.

Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности.

Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае.

Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, про­тивомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угро­зе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоп­риятных последствий для плода.

Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).

Лактация

В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:

·  средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;

·  фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);

·  препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):

·  препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);

·  левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);

·  метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);

·  циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);

·  радиоизотопные препараты;

·  препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.

К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилиза­торы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения.

Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства.

При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусствен­ное вскармливание.

Генетические особенности

Изучением генетических особенностей реакции на лекарства за­нимается фирмакогенетика.

Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответствен­ных за химические превращения того или иного препарата. На прак­тике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства.

Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встре­чается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токси­ческие реакции при употреблении некоторых лекарств.

Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивнос­ти организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т. д.). Определенный интерес представляет феномен врож­денного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D.

Состояние больного

Нарушения функционального состояния органов и систем вслед­ствие различных заболеваний оказывают не только количествен­ное, но и качественное влияние на реактивность больного по отно­шению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд об­щих положений.

Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием.

Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств.

Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фрак­ции, что может приводить к усилению действия.

• Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами.

• Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствитель­ность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препа­ратов и кардиотоников и росту их токсических влияний.

• У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания.

• Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов.

• При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи.

• Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты.

Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и не­которых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствитель­ность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам.

Биологические ритмы

Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить при­ем пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в боль­шинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болез­нью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффектив­ным, но иногда и опасным.

При назначении лечения следует стремиться к максимальному уче­ту индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза.

Взаимодействие лекарств

В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних орга­нов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновремен­но. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от кон­кретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновре­менно - полипрагмазия.

Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недоста­точной эффективностью монотерапии при ряде широко распростра­ненных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рын­ке лекарств.

Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщатель­ного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодей­ствия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое.

Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смеши­вании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстан­ций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при исполь­зовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях.

Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять дру­гие при связывании с белком, что приводит к повышению концент­рации свободной фракции вытесненного вещества.

Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопут­ствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экск­рецию активного препарата.

Все многообразие лекарственных взаимодействий по качествен­ному признаку можно условно объединить в несколько видов.

1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов:

a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов;

b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффек­тов каждого из препаратов:

c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше сум­мы эффектов каждого из препаратов.

2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов: