Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней (стр. 5 )

Таким образом, расчет поддерживающей дозы является первосте­пенной задачей. Скорость введения (Vв) должна соответствовать ско­рости выведения лекарства, она равна произведению клиренса и кон­центрации (целевой концентрации): Vэ = Vв = CL*TC.

Если желаемая концентрация известна, клиренс у данного паци­ента определяет скорость введения лекарства, но при биодоступности ниже 100% (или Е<1,0) в расчетную скорость вносится поправка:

Vn = Vв/F.

Если лекарство назначается через определенные промежутки вре­мени, поддерживающая доза (D) будет равна произведению скорос­ти введения на интервал между введениями: D=Vп * Т.

Пример расчета поддерживающей дозы (Holford et al., 1993). Для купирования приступа бронхиальной астмы у больного N. необходима целевая концентрация теофиллипа в плазме 10 мг7л. Если пациент не курит и не имеет сопутствующей патологии, для расчета можно использовать показатель среднего клиренса: 2.8 л/ч/70кг. Так как лекарство вводится внутривенно, его биодоступность равна 100% (Е=1). Необходимая скорость инфузии препарата будет при этом равна ТС*СЕ = К) мг/л* 2,8 л/ч/70кг = 28 мг/ч/70 кг.

В 1 мл 2,4% раствора эуфиллина содержится 19,3 мг теофиллина, поэтому скорость введения должна составлять - 28/19,3 =1,5 мл/ч. Если масса больного существенно меньше или больше 70 кг, нужно сделать соответствующие поправки.

После купирования приступа астмы может возникнуть необходи­мость поддерживать полученный уровень теофиллина в плазме с по­мощью пероральной пролонгированной формы, которую назначают каждые 12 часов. Поскольку биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 96% (F=0,96), скорость введения будет несколько больше и составит: 28 мг/ч / 0.96 = 29,2 мг/ч. Тогда поддерживающая доза будет равна 29,2 мг/ч * 12 ч = 350 мг. Следовательно, для поддер­жания адекватной терапевтической концентрации теофиллина в плаз­ме необходимо принимать каждые 12 часов но 350 мг препарата.

Если используется 8-часовой интервал между введениями, идеаль­ная разовая доза - 29.2 мг/ч * 8 ч=233 мг, если лекарство дают 1 раз в сутки 29,2 мг/ч * 24 ч= 700 мг. На практике значение F для теофил­лина может быть опущено из расчетов, поскольку оно близко к 1,0.

Зачем нужны объем распределения и время полу выведения?

Из вышеприведенного примера видно, что для поддержания средней эффективной концентрации теофиллина не имеет значения интервал его приема. Однако при увеличении времени между приемами растет и размах колебаний концентрации вокруг средней рав­новесной. При этом возможна ситуация, когда минимальная равновесная концентрация окажется ниже минимальной эффективной, а максимальная выйдет за пределы минимальной токсической. Для определения колебания равновесных концентраций вокруг средней удобно ориентироваться на Т1/2. Так, если интервал между введени­ями равен одному Т1/2 минимальная концентрация составит 50% от максимальной.

Интервал в один Т1/2 (и менее) считается оптимальным для средств с узким терапевтическим диапазоном.

Если используются лекарства с продолжительным Т1/2 время дости­жения равновесной концентрации (4 периода) будет достаточно боль­шим. Когда ситуация требует быстрого эффекта целесообразно ввести нагрузочную дозу, которая быстро повысит концентрацию лекарства в плазме до уровня целевой. Нагрузочная доза рассчитывается как про­изведение целевой концентрации на объем распределения: TC*Vd.

В рассмотренном примере с теофиллином нагрузочная доза бу­дет равна 350 мг(10 мг/л*35 л). Объем распределения в данном случае выступает в качестве фактора, который связывает концентрацию ле­карства в плазме с его общим количеством в организме.

Как видно из формулы, при вычислении нагрузочной дозы ско­рость введения в расчет не принимается, считается, что вводимое лекарство распределяется довольно быстро. Однако некоторые лекарства имеют длительную фазу распределения в тканях. И если ско­рость введения (всасывания) высока по сравнению с распределени­ем, истинная концентрация препарата в плазме в течение некоторо­го времени будет выше расчетной, что чревато преходящим токси­ческим действием. Это особенно важно учитывать при введении противоаритмических средств, когда токсические эффекты могут раз­виться немедленно. Поэтому медленное внутривенное введение (в течение минут, а не секунд) почти всегда предпочтительно.

Лекарства с длительной фазой распределения имеют двухфазную фармакокинетику (фазы распределения и элиминации). Фармакодинамика большинства лекарственных средств описывается однофаз­ной моделью, где фаза распределения не учитывается, а скорость эли­минации пропорциональна концентрации препарата в плазме.

Стратегия целевой концентрации

Очевидно, что эффект любого лекарства, в конечном счете, опре­деляется его концентрацией в плазме. В количественном отношении фармакодинамика характеризует зависимость “концентрация - эф­фект”, а фармакокинетика - связь “доза - концентрация”.

Для расчета дозы и интерпретации результатов измерения концентрации в клинике достаточно знать 3 основные фармакодинамические переменные: абсорбция (всасывание), клиренс и объем распре­деления (а также их производное - период полувыведения) и 2 фармакодинамические: максимальная эффективность препарата и чувстви­тельность к нему ткани (органа).

Стратегия целевой концентрации состоит из ряда этапов.

1. Выбор целевой концентрации (ТС).

2. Расчет объема распределения (Vd) и клиренса (CL) на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов, как масса тела и функция почек.

3. Назначение нагрузочной или поддерживающей дозы, рассчи­танной с учетом значений ТС, Vd, CL (нагрузочная доза == TC*Vd, поддерживающая доза =TC*CL. а с учетом биодостуиности (F) и интервала введения(Т) = TC*Cl*T / F).

4. Оценка реакции больного и определение концентрации лекарства в плазме.

5. Пересмотр Vd и CL на основе результатов измерения концен­трации (при необходимости).

6. Повторение шагов 3-6 в процессе подбора оптимальной поддерживающей дозы.

К сожалению, в реальной практике измерения концентрации лекарства в плазме пока недоступны. Поэтому контролировать адекватность дозировки приходится только по клиническому эффекту. Однако преимущества первичного расчета дозы на основе указанного алгоритма несомненны. Конечно, они наиболее актуальны для сильнодействующих лекарств с узким терапевтическим диапазоном или склонностью к кумуляции. Для многих препара­тов дозировка осуществляется эмпирически, с учетом рекоменду­емых доз. Основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарств обычно приводятся в инструкциях к ним, предназначенных для врачей. В любом случае полезно знать пе­риод полувыведения лекарства для прогнозирования наступления максимального эффекта и выбора адекватного интервала между изменениями дозы (4 Т) при поддерживающей терапии.

Внесение индивидуальных поправок к усредненным фармакокинетическим параметрам

Всасывание лекарства в организм в значительной степени зави­сит от аккуратности больного при выполнении назначений. Если больной дисциплинирован, то причиной низких концентраций лекарства в крови может быть нарушение всасывания в тонкой кишке.

Клиренс может меняться, когда у больного имеются серьезные на­рушения функции почек, печени или сердца.

Хорошим индикатором нарушения функции ночек является клиренс креатинина. Для лекарств, выводимых почками, требуются по­правки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек.

Для женщин значение клиренса уменьшается на 10% вычислен­ного по формуле, т. к. у них меньше мышечная масса, определяющая продукцию креатинина. У тучных больных для расчета следует ис­пользовать идеальную массу тела (см. ниже), у тяжело больных - вно­сить поправку на атрофию мышц.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения лекарств, элиминируемых печенью.

Снижение скорости системного кровотока при недостаточности кровообращения приводит к уменьшению клиренса как за счет пече­ночного застоя, так и за счет снижения клубочковой фильтрации.

На величину концентрации лекарств влияет не только клиренс, но и степень связывания с белками. Снижение уровня альбуминов плазмы при нефротическом синдроме, циррозах, кахексии ведет к уменьшению общей концентрации лекарств (фенитоин, салицилаты, дизопирамид) в плазме. Концентрация лекарств, связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином (хинидин, лидокаин и пропраполол), уровень которого резко возрастает при острых воспалительных за­болеваниях, может значительно увеличиваться.

Объем распределения меняется параллельно величине связывания лекарства тканями.

У равномерно распределяющихся лекарств (теофиллин), Vd бли­зок к общему содержанию жидкости в организме, поэтому поправка на объем пропорциональна массе тела. Так, если пациент весит 90 кг, а Vd теофнллина (35 л) дан для массы 70 кг, корригированный объем распределения составит (35 л* 90кг/70 кг) 45 л.

Для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань (дигоксин, аминогликозиды) у тучных больных при расчете поправки используется не истинная, а идеальная для данного роста масса тела, равная: для мужчин 48+1,1 кг, а для женщин 45+0,9 кг на каждый см роста выше 152 см.

У больных с отеками, асцитом, гидротораксом значения объема распределения для аминогликозидных антибиотиков (гентамнцин, тобрамицин) рассчитывают, прибавляя к обычной массе тела объем избыточной жидкости.

Метаболизм лекарств

Организм обладает мощной системой удаления (элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства.

В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препа­ратов, для этого необходима высокая гидрофильность (растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны (жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэто­му плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти веще­ства, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате хи­мических превращений -метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений (стероидные гормоны, холестерин, жел­чные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин).