Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 54 )

При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1м3. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С*.

- (в) обозначает, что уровень контаминации частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень контаминации частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.

Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

- (с) - обозначает, что в зонах В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).

- (d) обозначает значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.

- (е) - предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел – 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при валидации чистого помещения.

- (f) - требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.

Примечание:

*данные требования введены для стран ЕС в сентябре 2003г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка и для стран, не входящих в ЕС:

- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;

- вместо отбора пробы с общими объемом не менее 1м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».

Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов, даны в таблице 2 и таблице 3:

Т а б л и ц а 2

Класс чистоты	Примеры операций для продукции, подлежащей стерилизации на завершающей стадии
А	Наполнение продуктом, когда риск чрезвычайно высок.
С	Приготовление растворов, когда риск чрезвычайно высок. Фасование продукции.
D	Приготовление растворов и компонентов (упаковки) для последующего фасования.

Т а б л и ц а 3

Класс чистоты	Примеры операций для асептической подготовки
А	Асептическая подготовка и наполнение
С	Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
D	Работа с компонентами упаковки после мытья

Уровень контаминации частицами, показанный в таблице 1 для состояния «покоя», должен быть достигнут после завершения процесса по окончании короткого периода «очистки» в 15-20 минут (значение для руководства) при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень контаминации частицами для зоны класса А в состоянии «эксплуатации» должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, в случае когда продукт или открытый контейнер подвергается воздействию окружающей среды.

Допускается, что в процессе наполнения не всегда возможно показать соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.

Для обеспечения чистоты зон различных классов по частицам и микробиологической чистоте в состоянии «эксплуатации» необходим контроль этих зон. В асептическом производстве следует регулярно проводить контроль этих зон с использованием седиментационного метода осаждения на пластины, отбора проб в объеме воздуха и на поверхностях (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в состоянии «эксплуатации», не должны вносить помехи в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готового средства. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.

Следует также проводить также дополнительный микробиологический контроль вне технологических операций, например, после валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.

Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации чистых зон в состоянии «эксплуатации»

Т а б л и ц а 4

Рекомендуемые пределы микробиологической контаминации (а)
Класс чистоты	в воздухе, КОЕ /м3	Седиментационое осаждение на пластину диаметром 90 мм, КОЕ за 4 часа (b)	Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	Отпечаток 5 пальцев в перчатке, КОЕ/перчатка
А	<1	<1	<1	<1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Примечание:

(a) - указаны средние значения;

(b) - индивидуальные контактные пластины могут экспонироваться менее чем в течение 4 часов.

Для показателей контаминации частицами и микроорганизмами, по результатам контроля (мониторинга), должны быть установлены пределы предупреждения и действия, а также должны быть предусмотрены корректирующие действия, в случае превышения этих пределов.

А.3 Изолирующая технология

Применение изолирующей технологии с целью минимизации влияния человека на производственные зоны может привести к значительному снижению риска микробной контаминации продукции, производимой в асептических условиях, от окружающей среды.

Конструкция изолятора и оборудования окружающей среды должны быть выполнены так, чтобы в соответствующих зонах было достигнуто требуемое качество воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.

Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников контаминации. В целом пространство внутри изолятора является локальной зоной операций с высоким риском, хотя признается, что в рабочих зонах таких устройств может не быть ламинарного потока воздуха. Требования к чистоте в окружающем пространстве зависят от конструкции изолятора и его применения. Это пространство должно контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, классу D.

Эксплуатация изоляторов может быть начата только после соответствующей валидации. При проведении валидации должны быть учтены все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок проведения санитарной обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.

Следует установить порядок текущего контроля, который должен включать проведение тестов на утечку в изоляторе и системы перчатки/рукава.

А.4 Технология выдувание - наполнение – герметизация

Устройство выдувание - наполнение - герметизация – является оборудованием специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и затем герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса.

Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в асептическом производстве, которое обеспечено эффективным потоком воздуха зоны класса А, может быть установлено в окружающей среде по крайней мере класса С, при условии, что применено оснащение и одежда для персонала соответствующее зонам классов А и В.

Окружающая среда в состоянии «покоя» должна соответствовать требованиям как по жизнеспособным (микроорганизмам), так и по нежизнеспособным частицам, а в состоянии «эксплуатации» - только по жизнеспособным частицам (микроорганизмам).

Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в производстве средств, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, соответствующей по крайней мере классу D.

При этом, учитывая специфику этой технологии, должно уделяться особое внимание:

- конструкции и пригодности оборудования;

- валидации и воспроизводимости процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;

- окружающей среде, в которой установлено оборудование;

- обучению операторов и их одежде;

- доступу в критическую зону оборудования, включая любую сборку, в том числе и частей оборудования в асептических условиях до начала наполнения.

А.5 Продукты, подлежащие финишной стерилизации

Подготовка компонентов и большинства средств должны производиться, по крайней мере, в зоне класса D с тем, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации.

При существовании повышенного риска контаминации микроорганизмами подготовка должна производиться в окружающей среде класса С, например:

- продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов;

- должен храниться в течение длительного времени до стерилизации;

- его необходимо изготавливать в открытых сосудах.

Наполнение средствами для стерилизации на завершающей стадии должно производиться по крайней мере в окружающей среде класса С.