Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 59 )

Б.6.2 Посевной материал и система банков клеток

С целью предотвращения нежелательного изменения свойств, происходящих из-за многократных пересевов, или большого числа генераций (пассажей) производство биологических лекарственных средств, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно основываться на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.

Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и регистрационного досьД. Масштабирование процесса не должно изменять это основное соотношениД.

Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминации. Их пригодность для применения должна впоследствии быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции.

Банки посевных культур и банки клеток должны создаваться, храниться и использоваться таким образом, чтобы минимизировать риск контаминации или изменения. Как правило, главный и рабочий банк клеток хранится при температуре минус 7 °С или нижД.

В обычном производстве, банк посевных культур готовится из главного банка посевных культур. Готовый продукт производится из рабочего банка посевных культур, при этом число пересевов из главного банка посевных культур не должно превышать значение, установленное при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного банка посевных культур и история пересевов из него должны документироваться.

Главный банк посевных культур в жидкой форме хранится при температуре минус 7 ºС. Главный банк посевных культур в лиофилизированной форме хранится при температуре, обеспечивающей стабильность.

Рабочий банк посевных культур распределяется по контейнерам и хранится так, как указано выше для главного банка посевных культур.

Создание банка посевных культур и банка клеток необходимо осуществлять в контролируемой среде, обеспечивающей их защиту, и, если требуется, работающего с ними персонала. В период создания банка посевных культур и банка клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или этим же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, вирусами, клеточными линиями или клеточными штаммами). Система банков клеток валидируется на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, используемого при обычном производствД.

Данные, свидетельствующие о стабильности и воспроизводимости посевных культур и банков клеток, необходимо документировать. Контейнеры, предназначенные для их хранения, должны быть герметично закрытыми, четко маркированными и храниться при соответствующей температурД. Необходимо тщательно вести опись хранящихся контейнеров. В холодильных установках, температура хранения должна непрерывно регистрироваться, а в установках с жидким азотом - контролироваться соответствующим образом. Все отклонения от установленных пределов и корректирующие действия должны регистрироваться.

К работе с посевными материалами и банками клеток допускается только специально назначенный персонал, и работы с ними проводятся под контролем Уполномоченного лица. Доступ к хранящимся материалам
должен контролироваться. Различные серии посевных культур и банки клеток должны храниться таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестной контаминации. Желательно разделять банки посевных культур и банки клеток и хранить их части по отдельности, чтобы избежать опасности их полной потери.

Все контейнеры, содержащие главный и рабочий банки клеток и банки посевных культур, требуют одинакового обращения при хранении. Контейнер, взятый однажды из хранилища, не может быть туда возвращен.

Б.6.3 Принципы выполнения операций

Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.

Добавление различных материалов в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить при тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих предотвращение контаминации. Необходимо обеспечить правильное подсоединение сосудов при внесении добавок или взятии образцов.

Центрифугирование или смешивание средств может привести к образованию аэрозолей, поэтому необходимо принимать сдерживающие меры для предотвращения переноса живых микроорганизмов.

По возможности среда должна стерилизоваться на местД. При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и тому подобное, где возможно, следует использовать, стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи. Необходимо уделять особое внимание (валидации) методов удаления или инактивации вирусов, в соответствии с соответствующей нормативной документацией.

В случае, когда процессы инактивации или удаления вирусов выполняются в ходе производства, необходимо принять меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции.

В хроматографических методах может использоваться различное оборудованиД. Как правило, это оборудование должно быть предназначено для очистки одного типа продукции. Между сериями продукции рекомендуется использование одного и того же оборудования на разных этапах производства. Необходимо четко определить допустимые критерии, срок службы и методы стерилизации или санитарной обработки колонок.

Б.7 Контроль качества

Для обеспечения стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Те виды контроля, которые имеют решающее значение для качества продукции (например, на отсутствие вирусов), но которые нельзя осуществить на готовой продукции, следует применять на соответствующем этапе производства.

Может оказаться необходимым сохранять при соответствующих условиях достаточное количество образцов промежуточных средств, позволяющее повторить проверку качества серии продукции.

Для некоторых производственных операций, например, ферментации, необходим непрерывный контроль параметров. Эти данные следует включать в протокол на партию (серию) продукции.

При использовании в производстве перевиваемых культур их специфика должна учитываться в требованиях к контролю качества, исходя из метода производства.

Приложение В «Производство медицинских газов» к Приложению 4. Правила надлежащей производственной практики (GMP)

В.1 Принцип

Данное приложение регламентирует промышленное производство медицинских газов, которое представляет собой специализированный промышленный процесс, осуществляемый, как правило, не фармацевтическими компаниями.

Приложение не распространяется на производство медицинских газов и обращение с ними в медицинских организациях, регулируемое специальными требованиями. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для такой деятельности.

Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Соответственно риск контаминации продукции из окружающей среды минимален. Однако существует риск перекрестной контаминации с другими газами.

Производство медицинских газов следует осуществлять, руководствуясь основными требованияминастоящего технического регламента, соответствующими приложениями к нему и настоящим приложением.

В. 2 Персонал

Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля медицинских газов.

Весь персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящих правил в отношении медицинских газов, а также должен быть осведомлен о критически важных
аспектах и потенциальной опасность, которую могут представлять лекарственные препараты в форме медицинских газов для пациентов.

В.3 Помещения и оборудование

В.3.1 Помещения

В.3.1.1 Фасование медицинских и немедицинских газов следует осуществлять в отдельных зонах; обмен баллонами между этими зонами запрещен. В исключительных случаях допускается фасование
в баллоны в одной и той же зоне на основании принципа проведения кампаний при условии, что приняты все необходимые меры предосторожности и проведена необходимая валидация.

Для предотвращения риска, связанного с перекрестной контаминацией, должны быть предусмотрены помещения, размеры которых позволяют производить, испытывать и хранить газы. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и соответствующее хранение продукции.

В.3.1.2 Размеры и планировка зон фасования должны обеспечивать:

- создание отдельных маркированных зон для различных газов;

- четкую идентификацию и разделение пустых баллонов и баллонов находящихся на разных стадиях производственного процесса (например, «ожидает наполнения», «наполнен», «карантин», «одобрен», «отбракован»).

В.3.1.3 Метод, используемый для различных уровней разделения, должен зависеть от характера, объема и сложности технологического процесса в целом. Способами разделения может служить разметка пола, перегородки, барьеры, знаки и другоД.

В.3. 2 Оборудование

В.3.2.1 Все оборудование для производства и проведения контроля качества должно соответствовать объему производственного процесса, быть квалифицировано и калибровано.

В.3.2.2 Необходимо обеспечить, чтобы соответствующий газ был помещен в предназначенный для него контейнер (баллон). Трубопроводы, по которым проходят разные газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматического наполнения. Трубопроводы для фасования должны быть оборудованы соединительными элементами, соответствующими только вентилю баллона определенного газа или смеси газов, что не даст возможность подсоединению к данному трубопроводу баллона (емкости) для другого газа.

Проводимые работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинского газа.

Не разрешается наполнение немедицинскими газами в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случае если качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются правила надлежащей производственной практики. Для предотвращения контаминации медицинского газа должен применяться валидированный метод, препятствующий обратному потоку газа на линии, снабжающей зону фасования немедицинскими газами.