Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 65 )

Иногда нет необходимости в составлении производственного регламента (Master Formula) и технологических инструкций, но для всех производственных операций необходимы документально оформленные четкие и адекватные инструкции и протоколы. Протоколы особенно важны для подготовки окончательной версии документации при переходе к серийному производству.

Протоколы производства серий лекарственных препаратов должны храниться, по крайней мере, в течение двух лет после завершения клинических испытаний или двух лет после прекращения производства, или в соответствии с требованиями существующего регламента.

И.5.2 Заказ

Заказ может включать в себя изготовление и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку.

Заказ предприятию-производителю продукции на лекарственные препараты для проведения клинических испытаний может выдавать только спонсор. Он должен составляться в письменном виде (хотя может передаваться электронным способом) и быть достаточно подробным во избежание разночтений.

Заказ должен быть официально утвержден и быть логически связанным с досье на лекарственный препарат.

И.5.3 Досье на лекарственный препарат

Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственный препарат. Досье на лекарственный препарат должно постоянно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.

И.5.4 Производственные регламенты и технологические инструкции

В производственные регламенты и технологические инструкции могут вноситься изменения, вызванные накоплением новой информации, при этом необходимо оценивать любое возможное изменение стабильности и, прежде всего, влияния на биологическую стабильность различных серий готовой продукции.

Все изменения должны вноситься в соответствии с письменными инструкциями, утверждаться ответственными лицами и четко протоколироваться.

И.5.5 Инструкции по упаковке

Упаковка и маркировка лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, как правило, являются операциями более сложными с большей степенью опасности возникновения ошибок (которые трудно выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных препаратов, когда используются готовые этикетки. В связи с этим необходимо уделять особое внимание контролю за маркировкой на этикетках их учету, контролю за чистотой упаковочной линии и независимому контролю, проводимому сотрудниками отдела контроля качества.

Основой инструкции по упаковке, как правило, является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве зарегистрированных лекарственных препаратов, серия лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время.

Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества и сохраняемых контрольных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.

И.5.6 Инструкции по маркировке

Этикетки должны содержать следующую информацию:

наименование спонсора;

дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного препарата и активность/дозировку в случае открытого исследования;

номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;

идентификационный (рандомизационный) номер испытуемого лица (при необходимости);

указания по применению;

надпись «Только для клинического исследования»;

фамилию и инициалы исследователя (если они не включены в код испытания);

код клинического исследования, позволяющий идентифицировать место испытания (клиническую базу) и исследователя;

условия хранения;

срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата переконтроля, при необходимости);

надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен исключительно для использования в условиях стационара.

Внешняя упаковка может содержать дополнительно символы или пиктограммы, для пояснения некоторой информации, упомянутой выше, и требование «Возвратить пустую упаковку и неиспользованный лекарственный препарат».

В соответствии с заказом может быть предоставлена (при необходимости) дополнительная информация, например предостережения и инструкция по применению.

Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии.

На первичную упаковку должна быть нанесена информация, перечисленная в пункте И.5.6.1, даже в том случае, если указанная информация полностью присутствует на вторичной упаковке.

Если на вторичной упаковке указана вся информация, перечисленная в пункте И.5.6.1, а первичная упаковка представляет собой маленькие блистеры или ампулы, на которых данная информация не умещается, то на них, по крайней мере, должна быть указана информация, перечисленная в подпунктах а), в), г) пункта И.5.6.1, а также способ введения (для ампул).

В случае продления срока годности, к исследуемому лекарственному препарату должна быть прикреплена дополнительная этикетка. На которой должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Дополнительная этикетка может быть наклеена поверх старого срока годности, но в целях контроля качества, не должна закрывать оригинального номера серии. Операция по перемаркировке может проводиться в исследовательском центре (клинической базе) исследователем или фармацевтом, под контролем второго лица. Она проводится в соответствии с утвержденными инструкциями или в соответствии с условиями контракта (договора). Документированное свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации по проведению клинического исследования и в протокол серии.

И.5.7 Протоколы производства и упаковки серии продукции

Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукции и позволяющие улучшить
производственный процесс.

И.6 Производство

И.6.1 Исходные материалы

Постоянство технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому его химические и физические свойства должны быть четко определены, внесены в спецификации, и подлежать контролю. Спецификации на лекарственные вещества должны быть как можно более исчерпывающими и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного препарата спецификации на исходные вещества, как на лекарственные, так и на вспомогательные должны периодически пересматриваться и при необходимости актуализироваться.

Для выявления причины и при необходимости выдаче разрешения на любое изменение в технологическом процессе, необходимо иметь подробную информацию о качестве лекарственных и вспомогательных веществ.

И.6.2 Производственные операции

На этапе разработки не всегда можно провести валидацию методик. Из-за этого трудно заранее установить многие критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Ключевой персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному обновлению на основе накопленного опыта.

Расчет выхода продукции является одной из основных составляющих производственных операций. Необходимо постоянно проводить сравнение действительного и теоретического выхода и
исследовать причины любых существенных отклонений.

Инактивация/удаление вирусов и/или других биологических примесей, при возможности должна проводиться в объеме не меньшем, чем это принято для зарегистрированных лекарственных препаратов. Инструкции по методике очистки должны быть четкими и должны разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного препарата, предназначенного для клинического исследования. В тех случаях, когда процессы (например, смешивание) не прошли валидацию, необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.

И.7 Требования, предъявляемые к препарату сравнения

В клинических исследованиях, когда исследуемый лекарственный препарат сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и прочее). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на его исходные качественные характеристики.

Срок годности препарата сравнения, указанный на оригинальной упаковке, был определен для данной упаковки, и не может быть таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан, руководствуясь природой препарата, характеристикой упаковки и условиями, в которых будет храниться этот препарат, определить подходящий срок годности и указать его на этикетке. Новый срок годности не может быть более длительным, чем срок годности, указанный на оригинальной упаковке. В отсутствие данных о стабильности препарата или, если стабильность не может быть обеспечена в ходе проведения клинического испытания, новый срок годности не может превышать 25% времени между датой переупаковки и датой истечения прежнего срока годности, или шести месяцев от даты переупаковки препарата.

И.8 Рандомизационный код

Необходимо иметь инструкции, в которых четко описаны все операции (формирование, распределение, обращение и хранение) с любым рандомизационным кодом, используемым для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований.

И.9 Слепой метод

Необходимо разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система, наряду с рандомизационным кодом и рандомизационным списком, должна позволять правильно идентифицировать лекарственный препарат, включая любую необходимую прослеживаемость к коду и номеру серии лекарственного препарата до операции по его слепому разделению.