Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 60 )

Резервуары для хранения и мобильные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного наименования газа определенного качества. Допускается хранение и транспортирование немедицинских газов в одних и тех же резервуарах, что и для медицинских газов, при условии, что качество немедицинского газа, как минимум, эквивалентно качеству медицинского газа.

В. 4 Документация

Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны обеспечивать возможность проследить важные аспекты соответствующих стадий наполнения для каждого баллона.

В соответствующих случаях протоколы серии должны включать:

- название продукции;

- дату и время операций по фасованию;

- ссылку на используемую установку для фасования;

- ссылку на применяемое оборудование;

- название газа или каждого из газов, входящих в смесь, и ссылку на

спецификацию;

- выполненные операции, предшествующие наполнению;

- количество баллонов до и после наполнения и их объем;

- имя лица, проводившего операцию наполнения;

- инициалы операторов каждого важного этапа (очистка линии, приемка баллонов, опорожнение баллонов);

- основные параметры, необходимые для гарантии правильного фасования при стандартных условиях;

- результаты испытаний при контроле качества и, если оборудование для испытаний калибруют перед каждым испытанием, ссылку на спецификацию для газа и результаты проверки калибровки;

- результаты контроля наполнения баллонов;

- образец этикетки с номером серии;

- подробные данные о любых отклонениях и подписанное разрешение

на любое отклонение от инструкций по фасованию;

- дату и подпись контролера, ответственного за процесс фасования, для

подтверждения его согласия.

В. 5 Технологический процесс

В.5.1 Производство нерасфасованной продукции

Все критические этапы различных производственных процессов подлежат валидации.

Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, могут быть произведены посредством химического синтеза или получены из природных источников, при необходимости с последующей очисткой (например, в установке для разделения воздуха). Такие газы следует рассматривать как лекарственную субстанцию или как нерасфасованное лекарственное средство.

Предприятием-производителем должна быть разработана документация, в которой определены чистота, прочие компоненты и возможные примеси, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях очистки. Должны быть разработаны технологические схемы для каждого отдельного процесса производства.

Все этапы разделения и очищения должны быть спланированы таким образом, чтобы работа была максимально эффективной. Например, примеси, которые могут отрицательно влиять на этап очищения, следует удалять перед началом этого этапа.

Стадии разделения и очищения следует валидировать в отношении эффективности, и контролировать в соответствии с результатами валидации. При необходимости контроль в процессе производства должен включать непрерывный анализ. На основании результатов контроля и валидации следует осуществлять техническое обслуживание оборудования и замену его расходных компонентов, например, фильтров для очистки.

Следует документировать предельные значения температур процесса (в соответствующих случаях), при этом производственный контроль должен включать измерение температуры.

В случае использования компьютерных систем, для управления процессами или их контроля, они должны быть валидированы.

В случае непрерывного производственного процесса, определение серии должно быть задокументировано и сопоставлено с анализом нерасфасованного газа.

Технологический процесс следует постоянно контролировать в отношении качества газа и содержания примесей.

При использовании воды, для охлаждения во время компрессии воздуха, в случае если она контактирует с медицинским газом, то следует контролировать ее микробиологическое качество.

Для предотвращения любой контаминации, все операции по перемещению сжиженного газа из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, следует осуществлять в соответствии с письменными методиками.

Все операции по перемещению сжиженных газов из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, для предотвращения любой контаминации следует осуществлять в
соответствии с письменными методиками. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным приспособлением. Особое внимание следует уделить очистке гибких соединительных элементов и шлангов, а также мест соединения.

Разрешается добавлять вновь поставленный газ в резервуары для хранения такого же нерасфасованного газа из предыдущих поставок в случае подтверждения результатов анализа пробы, что качество поставленного газа является соответствующим. Такая проба может быть отобрана из:

- поставленного газа перед добавлением новой поставки;

- или резервуара с нерасфасованным газом после добавления и

смешивания.

Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определить как серию, провести контроль качества и затем разрешить фасованиД.

В.5.2 Фасование и маркировка

Для фасования медицинскими газами должна быть определена серия.

Контейнеры для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим спецификациям. Выходные отверстия вентиля после фасования должны быть опломбированы для проведения контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от контаминации предпочтительно, чтобы баллоны были снабжены вентилями удерживания минимального давления.

Трубопровод для наполнения медицинскими газами, как и баллоны, должен быть специально предназначен для одного газа или для конкретной смеси газов не противоречил пункту Г.3.2.2 настоящего приложения. Необходимо иметь систему, обеспечивающую прослеживаемость баллонов и вентилей.

Очищать оборудование для наполнения и трубопроводы следует в соответствии с письменными методиками, что особенно важно после технического обслуживания или нарушения целостности системы. Линию необходимо проверить на отсутствие контаминирующих веществ перед выдачей разрешения на ее использованиД. Следует вести и сохранять протоколы.

Необходимо визуально контролировать баллоны в случаях, если они новые, а также в связи с испытанием гидростатическим давлением или эквивалентным ему испытанием.

После установки вентиля его следует держать в закрытом положении для предотвращения любой контаминации извнД.

Перед фасованием должны осуществляться проверки, которые включают:

- определение остаточного давления в баллоне (от 315 паскаль (Па) до 525 паскаль (Па)) в целях подтверждения того, что баллон не является пустым;

- проверку, удостоверяющую, что все этикетки, идентифицирующие серию, и другие этикетки в случае их повреждения удалены;

- визуальный контроль внешнего вида каждого вентиля и контейнера на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и контаминаций маслами или смазками. Очистку, испытание и техническое обслуживание баллонов следует проводить надлежащим образом;

- проверку каждого вентильного соединения баллона или криогенного сосуда, для подтверждения, что тип соединений предназначен для данного медицинского газа;

- проверку «кода даты испытания», удостоверяющую, что испытание гидростатическим давлением или эквивалентное испытание проведено и все еще действительно;

- проверку, удостоверяющую наличие на каждом контейнере цветового кода согласно утвержденной методикД.

При отсутствии в баллонах остаточного давления, их следует отделить от других баллонов, для выполнения дополнительных мероприятий с целью подтверждения того, что нет контаминации водой или другими контаминирующими веществами. Дополнительные мероприятия могут включать очистку баллонов с применением валидированных методов или визуальный контроль.

Баллоны, возвращенные для повторного наполнения, должны быть тщательно подготовлены, чтобы свести к минимуму риск контаминации.

Для сжатых газов максимальное теоретическое значение содержания примеси 500 ppm (объем/объем) должно быть получено при давлении наполнения 21 килопаскаль (кПа) (и эквивалентные значения для других величин давления наполнения).

Баллоны могут быть подготовлены следующим образом:

- весь оставшийся в баллонах газ необходимо удалить посредством откачивания из каждого контейнера (до абсолютного давления 15,75 паскаль (Па);

- или посредством сброса давления в каждом контейнере с последующей прочисткой с помощью валидированных методов (частичное создание избыточного давления, не менее 735 паскаль (Па), а затем его сброс).

Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до 15,75 паскаль (Па), если давление является положительным или следует провести полный анализ оставшегося газа в каждом отдельном баллонД.

Необходимо провести соответствующие проверки, подтверждающие, что контейнеры наполнены. Одним из показателей того, что контейнер наполнен надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к нему в ходе наполнения.

Каждый баллон должен быть маркирован и иметь цветовой коГ. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикеткД.

В.6 Контроль качества

Вода, используемая для испытания гидростатическим давлением, по качеству должна соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться рутинному контролю в отношении микробиологической чистоты.

Разрешение на выпуск каждого медицинского газа выдается при подтверждении его соответствия после проведения испытаний согласно спецификаций. Дополнительно каждый медицинский газ следует испытывать на соответствие всем фармакопейным требованиям с частотой, достаточной для гарантии постоянного соблюдения этих требований.

Поставленный нерасфасованный газ может быть разрешен для фасования при выполнении пункта Г.5.1.14 настоящего приложения.

Если по трубопроводу, предназначенному для одновременного фасования в несколько баллонов, подается только один медицинский газ, то при каждой смене баллонов на трубопроводе следует проводить испытания медицинского газа как минимум из одного баллона от каждого наполняющего трубопровода на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды.