Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 64 )

При разработке схемы облучения параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать их и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.

З.7.3.3 Повторный ввод в действие

Ввод в действие должен производиться заново всякий раз, когда имеют место изменения процесса или параметров излучателя, способные привести к изменению дозы облучения, получаемой контейнерами с продукцией (например, замена стержней). Объем работ по повторному вводу в действие зависит от степени изменений, внесенных в излучатель или в нагрузку. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

З.8 Помещения

Во избежание перекрестной контаминации помещения должны проектироваться и эксплуатироваться таким образом, чтобы разделить облученные и необлученные контейнеры. В случае, если операции с материалами проводятся внутри закрытых контейнеров, нет необходимости отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических, если нет риска контаминации. Любая возможность контаминации продукции радионуклидами должна быть исключена.

З.9 Технологический процесс

Контейнеры с продукцией должны загружаться в соответствии со схемой облучения, полученной в процессе валидации.

В течение технологического процесса доза радиации, полученная контейнерами, должна контролироваться в соответствии с валидированными инструкциями по дозиметрии. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при валидации и вводе установки в действиД.

Для отличия облученных и необлученных контейнеров, следует использовать индикаторы радиации, в то же время их нельзя использовать ни как единственные средства маркировки, ни как индикаторы достаточной степени облучения.

Одновременную обработку разных видов продукции в одной радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам ввода установки в действие или из других данных
известно, что доза радиации, полученная отдельными контейнерами, находится в заданных пределах.

Если установлено, что требуемая доза облучения должна быть получена в течение нескольких сеансов, это должно быть согласовано между производителем лекарственного средства и организацией, проводящей облучение; кроме того, полная доза должна быть получена в течение фиксированного интервала времени. Производитель лекарственного средства должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между сеансами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.

Облученная продукция должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт К.9.3) и соответствующую планировку помещений (пункт К.8.1).

З.9.1 Гамма-излучение

В режиме непрерывного облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы не менее двух одновременно находились под воздействием радиации.

В порционном (серийном) режиме, как минимум, два дозиметра должны находиться в зоне с наименьшим уровнем облучения.

В случае режима непрерывного облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника, а также блокировка положения источника и движения конвейера.
Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.

В порционном (серийном) режиме перемещение источника и время облучения каждой серии должны контролироваться и регистрироваться.

Следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника облучения. Период действия заданных значений скорости и времени облучения должен регистрироваться и соблюдаться.

З.9.2 Облучение электронным пучком (бета-излучение)

В случае облучения электронным пучком дозиметр должен быть помещен в каждом контейнере в контрольной точкД.

Необходимо постоянно регистрировать среднее значение тока, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти параметры за исключением скорости конвейера, должны проверяться с определенным интервалом, установленным при вводе установки в действие, поскольку они подвержены непрерывному изменению.

З.10 Документация

Количество поступивших контейнеров, контейнеров, прошедших облучение и ушедших с предприятия, должны соответствовать друг другу и количеству, указанному в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.

Оператор излучающей установки, должен письменно указывать дозы, полученные каждым контейнером, входящим в партию (серию).

Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться назначенным ответственным лицом, и сохраняться. Метод и место хранения определяются по договоренности между организацией, проводившей облучение и производителем.

Документация, относящаяся к валидации, квалификации и вводу радиационных установок в действие, должна сохраняться в течение одного года после окончания срока годности или в течении пяти лет после выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на установке, в зависимости от того, какой период дольшД.

З.11 Микробиологический контроль

Ответственность за проведение микробиологического контроля лежит на предприятии-производителе лекарственных средств. Это понятие может включать в себя контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией.

Приложение И «Производство лекарственных препаратов для клинических исследований» к Приложению 4. Правила надлежащей производственной практики (GMP)

И.1 Введение

Лекарственные препараты, предназначенные для клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных исследованиях по нестандартным методикам, для проведения клинических исследований.

Настоящее приложение распространяется на составление заказов, доставке и возврату лекарственных препаратов предназначенных для клинических исследований.

Принципы, руководящие материалы и требования, предъявляемые настоящим стандартом относятся также к производству лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.

Требования настоящего приложения (Л) относятся, главным образом, к тем видам деятельности, при которых используются лекарственные препараты для клинических исследований, производящиеся по нестандартным методикам и характеристики которых не могут быть полностью выявлены на начальных этапах клинической разработки.

И.2 Управление качеством

Некоторые технологические процессы, используемые при производстве лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований и не имеющих государственной регистрации, не
требуют такой тщательной валидации, как при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на исследуемые лекарственные препараты могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.

Система обеспечения качества разработанная и контролируемая предприятием-производителем должна учитывать требования, которые относятся к лекарственным препаратам, предназначенным для клинических исследований, документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.

Операции по упаковке и маркировке часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии готовой продукции с учетом специфических требований, предъявляемых конкретными требованиями исследований. Эти операции имеют очень большое значение для результатов клинических испытаний. В связи с этим особое внимание уделяется организации самоинспекции или независимого аудита качества, как составной части системы обеспечения качества, в соответствии с требованиями настоящих правиИ.

И.3 Персонал

При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний, несмотря на то, что количество персонала обычно мало, необходимо выделить отдельных сотрудников для производства и для контроля качества.

Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица.

Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных препаратов для клинических испытаний должен быть специально подготовлен к осуществлению контроля качества и знать требования настоящих правил, а также нормативных документов, относящихся к данному виду продукции.

Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимы от сотрудников, отвечающих за производство.

И.4 Помещения и оборудование

При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний разные типы лекарственных препаратов могут одновременно изготавливаться и упаковываться в одном помещении, что повышает требования к защите от риска контаминации, включая перекрестную контаминацию.

При выпуске отдельных видов лекарственных препаратов,
производство может быть организовано как отдельный цикл с использованием специально выделенных помещений и оборудования. Поскольку токсичность исходных веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять процедурам уборки и дезинфекции, при этом следует учитывать растворимость лекарственных препаратов в различных моющих растворах.

При производстве стерильной продукции не допускается снижение требований к валидации стерилизующего оборудования. Валидация стерильных процессов при малом объеме серии связана с некоторыми трудностями; в этих случаях количество заполненных единиц может совпадать с общим количеством произведенной продукции. Заполнение и герметизация часто выполняются вручную, что представляет опасность для стерильности продукции; в этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.

И.5 Документация

И.5.1 Общая документация

Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), технологические регламенты и инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут часто меняться вследствие накопления новой информации. Каждая новая версия должна учитывать последние данные и быть логически связанной с предыдущей версией. Причины внесения изменений должны протоколироваться.