Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 63 )

В случаях, когда выдача разрешений на реализацию серии продукции осуществляется компьютерными методами, этот метод должен предусмотреть право допуска к выдаче разрешения только Уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию и формирование протокола выдачи разрешений.

Приложение З «Использование ионизирующих излучений в производстве лекарственных средств» к Приложению 4. Правила надлежащей производственной практики (GMP)

З.1 Общая часть

Производитель для которого ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами Кыргызской Республики, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве продукции.

Ионизирующее излучение может использоваться в ходе производственного процесса для различных целей, включая снижение степени биозагрязнения, а также стерилизацию исходных материалов, упаковки и облучение препаратов на основе крови и других целей.

Существуют два вида излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и бета-излучение - электронное излучение с ускорителями электронов высокой энергии, получаемое от ускорителя.

З.2 Гамма-излучение

С использованием гамма-излучения возможны два режим обработки:

порционный (серийный) метод: продукция фиксируется в постоянном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока действует радиация.

непрерывный метод, когда продукция автоматически поступает в камеру, где производится облучение, перемещается там с определенной скоростью, в течение заданного времени по заданному маршруту, а затем выводится из камеры.

З.3 Бета-излучение

С использованием бета-излучения продукция перемещается, подвергаясь постоянному или импульсному воздействию мощного электронного пучка, сканирующего в обоих направлениях (туда-обратно) перпендикулярно к пути перемещения продукции.

З.4 Ответственность

Операции по облучению продукции могут производиться непосредственно производителем лекарственного средства или по контракту (договору) с организацией, имеющей в распоряжении радиационное оборудование, каждый из них должен иметь соответствующее разрешениД.

Производитель лекарственного средства несет ответственность за качество продукции, включая результаты воздействия ионизирующего облучения. Организация, производящая радиационную обработку, несет ответственность за то, что каждая упаковка, подвергающаяся ионизирующему облучению, получила необходимую дозу облучения, определенную производителем лекарственного средства.

Требуемая доза облучения с указанием допустимых пределов должна быть указана в спецификации на продукцию.

З.5 Дозиметрия

Дозиметрия - измерение полученной дозы радиации с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для проведения валидации, ввода в действие и контроля за производственным процессом.

Калибровка каждой партии (серии) дозиметров должна отвечать требованиям национальным стандартам Кыргызской Республики. Необходимо установить, обосновать и строго соблюдать периодичность калибровки.

Для получения калибровочной характеристики обычных дозиметров и определения изменения их поглощающей способности после облучения должен использоваться один и тот же прибор. При использовании различных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.

В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, вызванные изменениями влажности, температуры, временным интервалом между облучением и измерением, а также поглощенной дозы.

Рабочая длина волны прибора, используемого для оценки изменения поглощающей способности дозиметров, и прибора, измеряющего их толщину, должны регулярно калиброваться. Период калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.

З.6 Валидация процесса

Валидация процесса заключается в экспериментальном получении и документировании, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах, согласно документации на процесс, а также проведенные действия, доказывающие, что определенный производственный процесс, например получение продукцией определенной дозы радиации, достигает ожидаемых результатов.

Валидация должна включать в себя составление схемы получения дозы облучения для продукции, расположенной определенным образом внутри облучаемого контейнера.

Спецификация на процесс облучения должна включать:

описание упаковки продукции;

схему укладки продукции внутри контейнера. В случае если в контейнере размещены различные виды продукции необходимо особое внимание на возможность получения размещенной внутри более плотной продукции недостаточной дозировки облучения или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ помещения в контейнер различных видов продукции должен быть описан в спецификации и валидирован;

схему расположения контейнеров вокруг источника облучения (порционный (серийный) метод) или маршрут во время перемещения внутри камеры (непрерывный метод);

верхний и нижний пределы допускаемых значений дозы, полученной продукцией и соответствующие методы дозиметрии;

верхний и нижний пределы значений дозы, полученной контейнером и соответствующие методы дозиметрии;

другие параметры процесса, включая интенсивность излучения, максимальное время облучения, количество облучений и так далеД.

В случае, когда облучение проводится по контракту (договору) третьей стороной, как минимум, пункты г) и д) настоящего раздела должны быть включены в контракт (договор).

З.7 Ввод установки в действие

З.7.1 Общие положения

Ввод установки в действие заключается в получении и документировании фактов, доказывающих с помощью проведенной валидации, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в рамках, определенных спецификацией на процесс. Установленные, в соответствии с этим, пределы (максимальная и минимальная дозы, полученные облучаемым контейнером) ни при каких условиях изменения в интенсивности облучения не должны приводить к выходу за эти пределы без ведома оператора.

Ввод установки в действие должен включать следующие составляющие:

оценку основных параметров;

составление схемы дозировки;

документирование;

требования к повторному вводу в действиД.

З.7.2 Гамма излучение

З.7.2.1 Оценка основных параметров

Поглощенная доза в продукции зависит от следующих факторов:

активности и геометрии источника излучения;

расстояния от источника до контейнера;

продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;

состава и плотности материала, включая другую продукцию, расположенную между источником и определенной частью контейнера.

Суммарная поглощенная доза зависит также:

от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном облучении;

от схемы облучения при порционном (серийном) облучении;

от количества циклов облучения.

В случае непрерывного облучения при фиксированном маршруте или в случае порционного (серийного) облучения при фиксированной схеме облучения, при постоянной интенсивности излучателя и виде продукции, основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймерД.

З.7.2.2 Схема облучения

При разработке схемы облучения камера должна быть заполнена контейнерами с муляжами, эквивалентными продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены как минимум в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или эквивалентом продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.

Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнера размером 1х1х0,5 м подходит расположение дозиметров в виде объемной решетки с
шагом 20 см, включая поверхность контейнера. Если предполагаемое расположение областей с максимальной и минимальной дозами известно из предыдущих опытов, часть дозиметров может быть удалена из областей со средней дозой и помещена в области с крайними значениями дозы с шагом
10 см.

В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки, плотности продукции и схемы излучения.

В идеальном случае для получения схемы облучения следует использовать эталонные дозиметры как наиболее точныД. Обычные дозиметры также допускаются, при этом рекомендуется размещать возле них эталонные дозиметры в тех точках, где предполагаются крайние значения дозы облучения, а также в обычных контрольных точках стандартных повторяющихся контейнеров. Полученные значения представляют собой случайные величины, характеристики которых можно установить статистическими методами.

Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая обычными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности обычных дозиметров.

При разработке схемы облучения, параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.

З.7.3 Облучение электронным пучком (бета-излучение)

З.7.3.1 Оценка основных параметров

При облучении электронным пучком поглощенная доза ионизирующего облучения в продукции, зависит от следующих основных факторов:

характеристики электронного пучка (энергии электронов, среднего тока), размеров участка сканирования и однородности сканирования;

скорости конвейера;

состава и плотности продукции;

состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;

расстояния от выходного окна до контейнера.

Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики электронного пучка и скорость конвейера.

З.7.3.2 Схема облучения

При разработке схемы облучения дозиметры должны располагаться между слоями гомогенного абсорбента, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы хотя бы десять измерений соответствовали максимальной энергии электронов в соответствии с подпунктами К.7.2.2.2 по К.7.2.2.6 настоящего приложения.