Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 56 )

Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности), то перед возобновлением производства эта зона должна быть очищена, дезинфицирована и/или стерилизована соответствующим образом.

Оборудование для подготовки воды и системы по ее распределению должны быть сконструированы, построены, и их техническое обслуживание должно быть организовано так, чтобы
было гарантировано надлежащее обеспечение водой нужного качества. Данное оборудование нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности.

Вода для инъекций должна готовиться, храниться и распределяться так, чтобы был исключен рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре более плюс 70 °С.

Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, вентиляционные отверстия и газовые фильтры, системы обработки, подготовки, хранения и распределения воды должны подлежать валидации (квалификации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть санкционирован.

А.10 Уборка и санитарная обработка

Санитарная обработка чистых помещений имеет очень важное значениД. Чистые помещения должны тщательно очищаться в соответствии с письменной инструкцией. Если используются дезинфицирующие средства, то нужно применять несколько типов дезинфицирующих средств с их периодическими сменами.

В чистых помещениях следует проводить регулярный контроль окружающей среды, с целью обнаружения устойчивых штаммов бактерий.

В чистых помещениях моющие и дезинфицирующие средства следует контролировать на микробиологическую чистоту. Растворы должны находиться в предварительно вымытых контейнерах и храниться только в течение определенного периода, если не предусмотрена их последующая стерилизация.

Моющие и дезинфицирующие средства, применяемые в зонах классов А и В должны быть стерильными перед использованием.

С целью уменьшения микробиологической контаминации в недоступных местах может использоваться газовая дезинфекция.

А.11 Технологический процесс

На всех стадиях производства, включая стадии, предшествующие стерилизации, должны быть приняты меры по предупреждению контаминации.

Запрещается изготавливать и расфасовывать микробиологические препараты в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины убитых микроорганизмов или экстракты бактерий могут расфасовываться после их инактивации в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

Валидация асептического процесса должна включать его моделирование с использованием питательной среды.

Вид применяемой при этом питательной среды должен быть, как правило, эквивалентен дозировочной форме средства и быть способна поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов. Контрольное моделирование процесса должно, как можно ближе, имитировать обычный процесс асептического производства и включать все критические стадии технологического процесса.

Моделирование процесса должно повторяться через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в оборудовании или процессД.

Число контейнеров с питательной средой должно быть достаточным для достоверной оценки. Для малых партий, число контейнеров с питательной средой должно быть, по крайней мере, равно размеру серии средства. Уровень микробной контаминации должен быть менее 0,1% с доверительной вероятностью 0,95.

Необходимо обеспечить, чтобы процесс валидации ни в коем случае не вредил процессу производства (не повышал его риск).

Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и подготовленная вода следует подвергать регулярному контролю на наличие химическую и биологическую контаминацию и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.

В чистых зонах, особенно в течение процесса асептического производства, любая деятельность персонала должна быть сведена до минимума. Передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться, чтобы избежать выделения частиц и микроорганизмов из-за повышенной активности. Учитывая специфику технологической одежды, не следует допускать некомфортных высоких значений температуры и влажности окружающего воздуха.

Микробиологическая контаминация сырья и исходных материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать требования к допустимой микробиологической контаминации, когда на необходимость этого указывают результаты контроля.

Должно быть минимизировано использование в чистых зонах тары (контейнеров) и материалов, способных выделять волокна. Там, где это возможно, следует проводить операции контроля (измерения) с целью минимизации контаминации частицами готового средства.

Обращение с различными деталями, тарой и оборудованием после окончательной очистки и обработки должно быть таким, чтобы исключить их повторную контаминацию.

Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией деталей, тары и оборудования, также как и между их стерилизацией и использованием, должны быть минимальными и иметь значение, соответствующее валидированным условиям хранения.

Должно быть минимальным время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или фильтрацией через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Для каждого средства должно быть установлено максимально допустимое время, с учетом состава средства и установленного способа хранения.

Перед стерилизацией следует проводить микробиологический контроль.

Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые определяются исходя из применяемого метода стерилизации. Там, где необходимо, проверяется отсутствие пирогенов. Все растворы, в особенности большие объемы инфузионных жидкостей, следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, по возможности, устанавливаемые непосредственно перед процессом наполнения.

Детали, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и проходить в чистую зону через двусторонние
стерилизаторы, герметично заделанные в стены, либо другим способом, обеспечивающим недопущения контаминации.

Негорючие газы, используемые для удаления раствора или для создания защитного слоя над продукцией, должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

Должна проводиться валидация любого нового технологического процесса. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, а также при любых значительных изменений в технологическом процессе или оборудовании.

А.12 Стерилизация

А.12.1 Общие положения

Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Особое внимание должно уделяться случаям, когда применяемый метод стерилизации не является фармакопейным или когда применяемый метод используется для средства, не являющегося простым водным или масляным раствором. В таких случаях, где это возможно, должна применяться тепловая стерилизация. В любом случае, метод стерилизации должен соответствовать руководящим документам, относящимся к производству и реализации.

До принятия решения о применении какого-либо процесса стерилизации должна быть показана его пригодность для средства и эффективность в обеспечении требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки, с применением физических измерений или биологических индикаторов, где это предусмотрено. Соответствие процесса стерилизации требованиям должно подтверждаться через определенные интервалы времени, но не реже одного раза в год, а также после внесения любых существенных изменений в оборудованиД. Результаты всех действий должны документироваться.

Для обеспечения эффективной стерилизации весь объем материала должен подвергаться необходимой обработкД. Технологический процесс должен быть построен таким образом, чтобы обеспечить выполнение этого требования.

Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и валидированы модели загрузки.

Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а качество их должно четко контролироваться.

При использовании биологических индикаторов должны применяться меры для того, чтобы избежать микробную контаминацию продукции с биологических индикаторов.

Должны быть установлены четкие методы разделения не прошедших стерилизацию средств и средств, прошедших стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для средства или
компонентов должна иметь четкую этикетку с названием материала, номера серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации могут использоваться такие индикаторы как автоклавная лента, но они не дают достоверного указания на то, что серия действительно стерильна.

Каждый цикл стерилизации должен документироваться. Документация должны быть утверждена как часть документации (протокола) на партию (серию) продукции.

А.12.2 Тепловая стерилизация

Каждый цикл тепловой стерилизации должен документироваться на диаграмме время/температура с соответствующей длиной шкалы или при помощи другого предназначенного для этого оборудования с необходимой аккуратностью и точностью. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и, где это возможно, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же местД. Диаграмма или ее фотокопия должна составлять часть протокола серии.

Допускается использование химических и биологических индикаторов, но они не должны заменять физические измерения.

До начала отсчета времени стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы обеспечить достижение требуемой температуры во всем стерилизуемом объеме загруженных предметов. Это время должно определяться индивидуально для каждого типа стерилизуемой загрузки.

После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованного объекта во время остывания (охлаждения). Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, контактирующие с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.