Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 57 )

А.12.3 Стерилизация влажным жаром (паром)

При стерилизации влажным жаром следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и регистрирующих диаграмм. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть валидированы, для обеспечения гарантии соответствия критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и быть в поле зрения оператора. Показания независимого индикатора температуры должны сверяться с данными диаграммы, записываемой во время процесса. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрировать температуру в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Следует проводить проверки камеры на герметичность, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.

Стерилизуемые объекты, не находящиеся в герметичных контейнерах, должны помещаться в тару, которая позволяет обеспечить удаление воздуха и проникновение пара, но не допускает
повторную контаминацию после стерилизации. Должен быть обеспечен контакт всех частей стерилизуемых предметов со стерилизующим агентом при требуемой температуре и в течение требуемого времени.

Для стерилизации должен быть обеспечен пар соответствующего качества не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти контаминация средства или оборудования.

А.12.4 Стерилизация сухим теплом (жаром)

При стерилизации сухим теплом (жаром) должна быть предусмотрена циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание положительного давления, с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через НЕРА-фильтры. Если процесс стерилизации предусматривает устранение пирогенов, процесс валидации должен включать тесты на эндотоксины.

А.12.5 Стерилизация радиацией

Стерилизация радиацией используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и средств. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к радиации. В связи с этим данный метод допускается только в случаях, когда экспериментально подтверждено отсутствие вредного воздействия на продукт. Как правило, ультрафиолетовое облучение не является приемлемым методом окончательной стерилизации.

Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная доза ионизирующего облучения. Для этого должны использоваться дозиметры, показания которых не зависят от применяемой дозы радиации, но которые дают количественную характеристику дозы, полученной самим продуктом. В загружаемом для стерилизации объеме должно быть достаточное число дозиметров, расположенных достаточно близко друг от друга так, чтобы в облучаемой зоне всегда был дозиметр. Пластиковые дозиметры можно применять только в течение установленного, после калибровки, периода времени. Показания о полученных дозах должны сниматься в течение короткого времени после облучения.

В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

Процесс валидации должен гарантировать, что учтены различные варианты плотности укладки стерилизуемых предметов.

При обращении с материалами не должно допускаться смешивания облученных и необлученных материалов. В каждой упаковке следует использовать чувствительные к радиации цветовые индикаторные диски для того, чтобы различить упаковки прошедшие и не прошедшие облучениД.

Должна быть установлена общая доза радиации, излучаемая в течение заранее определенного промежутка времени.

А.12.6 Стерилизация окисью этилена

Метод стерилизации окисью этилена допускается использовать, когда не применимы другие методы. Во время валидации процесса должно быть установлено отсутствие вредного влияния окиси этилена на продукт, а заданные условия и длительность предусмотренные для дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и средств реакции до допустимых уровней, определенных для данного типа средств и материала.

Существенное значение имеет прямой контакт газа с микробными клетками. Следует принять меры предосторожности устраняющие вероятность включения микроорганизмов в материал, таких как кристаллы и высушенный протеин (лиофилизированный белок). Существенное влияние на процесс могут оказать вид и количество упаковочных материалов.

До начала воздействия газа должно быть обеспечено соответствие температуры и влажности материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время, должно определяться с учетом минимально необходимого интервала времени на подготовку к стерилизации.

Каждый цикл стерилизации следует контролировать соответствующими биологическими индикаторами и распределением достаточного количества индикаторных элементов по всему стерилизуемому объему. Полученная информация должны быть частью документации (протокола) на серию готовой продукции.

Для каждого цикла стерилизации должны быть составлены протоколы в которых отражены данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, общем количестве использованного газа и его концентрации. В течение всего цикла должна производиться его регистрация на диаграмме давления и температуры. Эти данные должны быть составной частью протокола на партию (серию) готовой продукции.

После стерилизации, весь загружаемый объем продукции должен храниться при контролируемых условиях вентиляции воздуха, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и средств реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит валидации.

А.13 Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной таре (первичной упаковке)

Проведение стерилизующей фильтрации не может считаться достаточным условием, если возможна стерилизация продукции в первичной упаковкД. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если нельзя стерилизовать продукт в первичной упаковке, растворы и жидкости должны фильтроваться через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм (или менее) или, по крайней мере, с эквивалентными свойствами по
удержанию микроорганизмов в предварительно стерилизованный контейнер. Такие фильтры могут устранять большинство бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы и микоплазмы. По возможности, фильтрацию следует дополнить какой либо термической обработкой.

В связи с тем, что метод фильтрации имеет дополнительный риск по микробиологической контаминации по сравнению с другими видами стерилизации, непосредственно можно рекомендовать перед наполнением вторичную фильтрацию через удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательная стерилизующая фильтрация должна проводиться как можно ближе к месту наполнения.

Должны использоваться фильтры с минимальным отделением волокон.

Целостность стерилизующего фильтра должна проверяться перед использованием и подтверждаться непосредственно после использования, методами измерения точки начала выделения пузырьков, диффузионного потока или выдержкой под давлением в течение
определенного времени.

Время, необходимое для фильтрации заданного объема раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра должны определяться при валидации, любое значительное отклонение от этого должно регистрироваться и расследоваться. Результаты этих проверок, должны включаться в документацию (протокол) на серию готовой продукции. Целостность газовых и воздушных вентиляционных фильтров должна подтверждаться после использования. Целостность других фильтров должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени.

Один и тот же фильтр не должен использоваться более чем в течение одного рабочего дня, если другое не подтверждено инструкцией.

Фильтр не должен влиять на продукт, задерживая его составляющие части или выделяя в него какие либо вещества.

А.14 Завершение производства стерильных средств

Первичные упаковки должны быть укупорены соответствующими методами прошедшими валидацию. В случае укупоривания пайкой, например, стеклянных или пластмассовых ампул, они подлежат 100 процентной проверке на целостность. Целостность других упаковок должна проверяться в соответствии с принятыми процедурами.

Контейнеры, герметизированные вакуумным методом, (вакуумные упаковки) должны проверяться на сохранение вакуума через определенный, заранее установленный период времени.

Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения должны проверяться индивидуально на наличие механических примесей или других дефектов. Если проверка ведется визуальным методом, то должны быть обеспечены подходящие условия по освещению и фону (заднему плану), которые должны контролироваться. Зрение операторов, выполняющих контроль, должно регулярно проверяться. Они
должны быть в очках, если обычно их носят. При проведении контроля допускаются частые перерывы в работД.

При использовании других методов контроля процесс должен быть валидирован, а состояние оборудования должно систематически проверяться. Результаты должны документироваться.

А.15 Контроль качества

Испытание готового средства на стерильность должно рассматриваться только как завершающий этап в серии контрольных измерений, которыми гарантируется стерильность. Испытание должно быть валидировано для каждого определенного средства (средств).

При выдаче разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделять особое внимание валидации и контролю всего процесса производства.

Образцы, отобранные для проведения теста на стерильность, должны быть репрезентативны для всей серии продукции. В особенности тех частей серии, в отношении которых есть повышенный риск контаминации, например:

для средств, расфасованных в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры, наполненные в начале и в конце серии и после любого значительного вмешательства в процессе производства;

для средств, прошедших тепловую стерилизацию в первичной таре, должны быть взяты образцы из потенциально более холодной части загружаемого объема.

Приложение Б «Производство биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств» к Приложению 4. Правила надлежащей производственной практики (GMP)

Б.1 Общие положения