Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 58 )

Качество медицинских биологических препаратов и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение медицинских биологических препаратов к тому или иному виду. В данном приложении рассматривается медицинская биологическая продукция, произведенная с использованием:

- микробных культур, за исключением выращенных по рекомбинантной ДНК технологии;

- микробных и клеточных культур, включая полученных по рекомбинантной ДНК или гибридомной технологии;

- экстрактов биологических тканей;

- выращенных живых агентов в эмбрионах или животных.

К продукции, указанной в пункте а) настоящего подраздела применимы не все положения данного приложения.

В настоящем приложении не приводятся детальные требования к специфическим типам биологических лекарственных средств.

В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с помощью химических и физических процессов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство биологической продукции связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются нестабильностью, что приводит к непостоянству спектра и свойств сопутствующих средств также изменчивы. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошими субстратами для роста контаминирующих микроорганизмов.

Контроль биологических лекарственных средств включает в себя биологические аналитические методы, являющиеся менее стабильными, чем физико-химическиД. Поэтому при производстве биологических лекарственных средств особое значение имеют методы контроля в процессе производства.

Б.2 Персонал

Все сотрудники, работающие в зонах производства биологических лекарственных средств (включая занятых уборкой, обслуживанием и контролем качества), должны пройти дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную информацию и подготовку в области гигиены и микробиологии.

Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии, а также достаточный практический опыт.

Для обеспечения безопасности производимой продукции необходимо учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в производстве, обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (включая инспекторов), должны, по мере необходимости проходить вакцинацию, соответствующими вакцинами, и проходить регулярное медицинское обследованиД. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от возможных инфекций, токсинов или аллергенов, необходимо предотвращать контаминацию продукции носителями инфекций. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.

Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников, с какими-либо изменениями в иммунном статусе, способными отрицательно повлиять на качество продукции. Производством вакцины туберкулезной (БЦЖ) и противотуберкулезных препаратов могут заниматься только сотрудники, регулярно проходящие проверку иммунного статуса и рентгенографическое обследование грудной клетки.

В течение рабочего дня не допускается переход персонала из зон, где возможен контакт с живыми организмами или животными, в зоны с другой продукцией или организмами. Если такого перехода избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен четко выполнять требования по деконтаминации, включая смену одежды и обуви и, при необходимости, принимать душ.

Б.3 Помещения и оборудование

Требования к чистоте производственных помещений по содержанию микроорганизмов и частиц зависит от вида средства и производственного этапа, с учетом уровня контаминации исходных материалов и опасности контаминации готовой продукции.

Ввиду опасности перекрестной контаминации биологической медицинской продукции, особенно на этапах, когда используются живые организмы, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, такие как: использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельного процесса и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется характерными особенностями продукции и параметрами используемого оборудования.

При производстве вакцины туберкулезной (БЦЖ), и при обращении с живыми организмами, используемыми в производстве противотуберкулезных препаратов, как правило, необходимо использовать только специально предназначенное оборудованиД.

При обращении с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum или Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации, необходимо использовать только специально предназначенные средства производства (помещения, оборудование).

Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются средства производства (помещения, оборудование) специально предназначенные для этой группы средств, и одновременно производиться только один вид продукции.

Для таких средств, как моноклональные антитела и продукция, производимая по рекомбинантной ДНК технологии, допускается одновременное производство их в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.

Производственные этапы, следующие после выращивания бактерий, могут проводиться одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестной контаминации. Для убитых вакцин и анатоксинов такой параллельный процесс должен выполняться только после инактивации культуры или после детоксикации.

При производстве стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. В специальных зонах, где находятся открытые патогенные микроорганизмы, во избежание контаминации, следует создавать отрицательный перепад давления (разрежение).

При использовании зон с отрицательным перепадом давления или боксов, для асептической обработки патогенных микроорганизмов, их следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением.

Конструкция воздушных фильтров должна соответствовать особенностям производственных помещений; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работают с живыми патогенными организмами.

Планировка производственных зон и конструкция оборудования должны обеспечивать эффективную очистку и дезинфекцию, например, фумигацией (окуриванием). Методики проведения очистки и деконтаменации должны быть аттестованы (валидированы).

Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми организмами, должно быть сконструировано таким образом, чтобы поддерживать культуры в чистом состоянии и исключать контаминацию от внешних источников в ходе технологического процесса.

Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство очистки и стерилизации. Рекомендуется использование систем «Очистка на месте» (Clean in place) и «Стерилизация на месте» (Sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность стерилизации паром. Вентиляционные фильтры должны быть гидрофобными, а срок их службы должен быть определен в ходе валидации (квалификации).

Конструкция первичных контейнеров должна исключать риск утечки. Это должно быть подтверждено испытаниями.

Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.

Вследствие изменчивости биологических средств или процессов в ходе технологических этапов может возникнуть необходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов) в течение производственного процесса, поэтому в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этих веществ.

Б.4 Виварии и уход за животными

Животные используются для производства большого количества типов биологических лекарственных средств, например, противополиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиных противоядий (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки), сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животных часто используют для проведения контроля качества большинства сывороток и вакцин, например вакцины противотуберкулезной (БЦЖ) (морские свинки), а также для проведения испытаний на токсичность (мыши) и пирогенность (кролики).

Виварии, где содержатся животные, используемые для производства и
контроля качества биологических лекарственных средств, должны быть изолированы от производственной зоны и зоны контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных
материалов или используемых для проведения контроля качества и испытаний на безопасность продукции, должно контролироваться, а результаты контроля протоколироваться. Для персонала, занятого в этих зонах должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая специальная одежда. При использовании обезьян для производства или проведения контроля качества, необходимо учитывать особые требования, изложенные в международных нормативных документах.

Б.5 Документация

В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную информацию об источнике поступления, происхождении, методе производства и применяемых методах контроля качества, в частности, микробиологического контроля.

Спецификации, как правило, требуются также для промежуточных и нерасфасованных готовых биологических медицинских препаратов.

Б.6 Производство

Б.6.1 Исходные материалы

Следует четко определять источник поступления, происхождение и пригодность исходных материалов для использования. В случае, когда проведение необходимых испытаний требует длительного времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В этом случае выдача разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов.

Там, где требуется стерилизация исходных материалов, ее желательно проводить термическим методом. При необходимости могут использоваться и другие подходящие методы стерилизации биологических материалов (например, облучение).