Технический регламент «О безопасности лекарственных средств для медицинского применения» (стр. 67 )

К.4.1 Квалификация проекта (Design qualification - DQ)

Первым этапом квалификации новых помещений, систем или оборудования может являться квалификация проекта.

Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящего технического регламента.

К.4.2 Квалификация установленного оборудования (Installation qualification - IQ)

Квалификация установленного оборудования выполняется для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.

При квалификации установленного оборудования проверяются:

соответствие монтажа оборудования, трубопроводов, систем обслуживания проекта и другой технической документации;

наличие инструкций по эксплуатации и техническому обслуживанию;

наличие документации по калибровке (поверке);

соответствие материалов и оборудования установленным требованиям.

При проведении квалификации установленного оборудования могут выполняться и другие работы.

К.4.3 Квалификация функционирующего оборудования (Operational qualification - OQ)

Квалификация функционирующего оборудования выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования.

При квалификации функционирующего оборудования выполняются:

проверки и испытания, исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;

испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах равных верхним и нижним допустимым пределам, а при необходимости - и в условиях «наихудшего случая».

При проведении квалификации функционирующего оборудования могут выполняться и другие работы.

После завершения квалификации оборудования в функционирующем состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке оборудования, проведено обучение персонала и налажена система предупредительного технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

К.4.4 Квалификация в условиях эксплуатации (Performance qualification - PQ)

Квалификации в условиях эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования и валидации функционирующего оборудования.

При квалификации в условиях эксплуатации выполняются:

проверки (испытания) с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов средства, с учетом специфики процессов, помещений, систем и оборудования;

проверки в условиях эксплуатации, когда рабочие параметры равны верхним и нижним допустимым пределам.

Несмотря на то, что квалификация в условиях эксплуатации рассматривается как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с квалификацией функционирующего оборудования.

К.4.5. Валидация (квалификация) установленных (используемых) помещений, систем и оборудования

При проведении валидации (квалификации) используемых помещений, систем и оборудования необходимо получить данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров и пределов заданным требованиям. Помимо этого, следует документально оформить инструкции и протоколы по проведению калибровки, очистки, профилактическому и техническому обслуживанию, и обучения персонала.

К.5 Валидация процесса

К.5.1 Общие положения

Изложенные в настоящем разделе требования и принципы распространяются на производство готовых лекарственных средств. Они относятся к первоначальной валидации новых производственных процессов, последующей валидации измененных процессов и повторной валидации.

Как правило, валидация производственного процесса завершается до начала реализации продукции (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда это невозможно, может оказаться
необходимым проведение валидации процесса в ходе производства (текущая валидация). Действующие в течение некоторого времени процессы также подлежат валидации (ретроспективная валидация).

Следует выполнить квалификацию помещений, оборудования, процессов и валидацию аналитических методов контроля. Персонал, выполняющий валидацию (квалификацию), должен пройти соответствующее обучениД.

Следует периодически оценивать функционирование помещений, оборудования, систем и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

К.5.2 Перспективная валидация

В состав работ по перспективной валидации включаются:

краткое описание процесса;

перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;

перечень используемого оборудования, помещений, включая контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование с указанием наличия документов по калибровке (поверке);

спецификации на готовую продукцию;

перечень используемых аналитических методов;

предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;

дополнительные испытания и критерии приемлемости, выполнение валидации аналитических методов (при необходимости);

план проведения отбора проб;

методы регистрации и оценки результатов;

обязанности и ответственность лиц причастных к валидации;

предполагаемый график выполнения работ.

При проведении перспективной валидации могут выполняться и другие работы.

При выполнении этих работ (включая использование специфицированных материалов) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число
производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достоверные данные для оценки. Как правило, считается достаточным выполнить три последовательных производственных цикла (выпустить три серии) в пределах заданных параметров, чтобы выполнить валидацию процесса.

Размер серии при валидации должен быть таким же, как и при серийном выпуске продукции.

Если предполагается реализация или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их изготовления, должны полностью соответствовать требованиям настоящего технического регламента и регистрационного досье, включая успешное проведение валидации.

К.5.3 Текущая валидация

В исключительных случаях допускается не завершать выполнение программы валидации до начала серийного производства.

Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено имеющими на это право лицами.

К документации по проведении текущей валидации предъявляются те же требования, что и при проведении перспективной валидации.

К.5.4 Ретроспективная валидация

Ретроспективная валидация допускается только для хорошо отлаженных процессов и не приемлема, в случае если недавно были внесены изменения в состав продукции, технологический процесс или оборудованиД.

В таких случаях валидация должна основываться на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной инструкции и проведение анализа результатов данных предшествующей
эксплуатации с выводами и рекомендациями.

Исходными данными для проведения такой валидации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, изучения потенциальных возможностей процесса,
данные о готовой продукции, включая карты тенденций, а также результаты изучения стабильности при хранении.

Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, включая
серии, которые были признаны неудачными (несоответствующими спецификациям) и должны быть достаточными по размеру, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса, для получения данных, достаточных в количестве и разнообразии, могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов продукции.

Для оценки стабильности процесса, при ретроспективной валидации, как правило, следует выполнить анализ данных по десяти - тридцати последовательно произведенным сериям. Может проверяться и меньшее число серий, при наличии соответствующего обоснования.

К.5.5 Валидация процессов очистки

Валидация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые пределы на остатки продукции, моющих средств и микробиологической контаминации. Эти пределы должны быть реально достижимыми и проверяемыми.

Для определения установленных пределов остатков продукции или контаминантов следует использовать валидированные аналитические методы, имеющие достаточную чувствительность.

Как правило, валидацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, соприкасающихся с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Также следует валидировать длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего использованием. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.

Для методов очистки близких видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно провести одно
валидационное исследование с использованием метода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.

Для валидации метода очистки достаточно, как правило, успешного проведения трех последовательных циклов очистки.

Метод «проверять, пока не будет чисто» не может рассматриваться в качестве замены валидации процесса очистки.

В качестве исключения при проведении валидации очистки вместо самих веществ можно использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.

К.6 Контроль изменений

Следует иметь в доступном месте письменные инструкции с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается внести изменения в исходные материалы, компоненты средства, технологическое оборудование, окружающую производственную среду (или площадку), метод производства или контроля или другие любые изменения, которые могут повлиять на качество средства или воспроизводимость процесса.