Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 38 )

Точність референс-стандарту

Дослідження культури вважається найкращим референс-стандартом для активного ТБ, і цей референс-стандарт використовувався в систематичному огляді застосування Xpert MTB/RIF при легеневому туберкульозі. Методи ТМЧ з використанням рекомендованих ВООЗ критичних концентрацій, що базуються на фенотипних культуральних дослідженнях, слугували референс-стандартом для досліджень резистентності до рифампіцину.

В трьох дослідженнях були виявлені обмеження фенотипних методів ТМЧ, зокрема з використанням автоматизованого тесту BACTEC MGIT (пробірка з індикацією росту мікобактерій) 960 Mycobacterial Detection System (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, United States) для виявлення резистентності до рифампіцину. В одному дослідженні брали участь кілька Супранаціональних ТБ референс-лабораторій (Van Deun 2009); дослідження показало, що система BACTEC 460 та система BACTEC MGIT 960 пропустили певні штами, пов’язані з резистентністю до рифампіцину низького рівню.58 Ще одне дослідження (Williamson 2012) використовувало тести Xpert MTB/RIF та секвенування генів; було виявлено чотири пацієнти (три з наявною клінічною інформацією), у яких в ізолятах ТБ були виявлені мутації гену rpoB, але за результатами дослідження на системі MGIT 960 вони видавалися чутливими до рифампіцину. В цьому дослідженні у 2/49 (4.1%) пацієнтів, в ізолятах яких не було виявлено явних мутацій гену rpoB, лікування було невдалим, у порівнянні з 3/3 (100%) пацієнтів, в ізолятах яких були мутації гену rpoB, але за фенотипними дослідженням вони були чутливими до ріфапіцину.

Дослідження, в якому брали участь пацієнти, які проходили повторне лікування, (Van Deun 2013), виявило, що декілька мутацій гену rpoB, які зумовлюють резистентність до рифампіцину низького рівня, часто пропускаються швидкими ТМЧ фенотипним методом, особливо з застосуванням системи MGIT 960, а також, у меншій мірі, культуральними ТМЧ на твердих середовищах. Автори допускають, що це може бути причиною того, що молекулярний ТМЧ на резистентність до рифампіцину вважається недостатньо специфічним.60 Хоча в дослідженні брали участь пацієнти, які проходили повторне лікування, результати також вважаються придатними для нових випадків ТБ (Van Deun, в особистому спілкуванні, 2013).

Тому, при визначенні специфічності методу молекулярного ТМЧ з використанням лише фенотипного ТМЧ як референс-стандарту може мати місце недооцінка специфічності молекулярного методу ТМЧ. В світлі цих результатів незрозуміло, чи є Xpert MTB/RIF більш ефективним для виявлення резистентності до рифампіцину, ніж фенотипні методи ТМЧ, та в якій мірі.

ВООЗ і надалі збиратиме та оцінюватиме дані з цього питання та проведе офіційний огляд точності стандартів фенотипних досліджень резистентності по мірі появи достатньої кількості даних.

Використання Xpert MTB/RIF для виявлення туберкульозу

За високої чутливості Xpert MTB/RIF у виявленні ТБ (88%), прогностична цінність негативного результату є вищою за 98% як на територіях з низькою захворюваністю на ТБ, так і на територіях з високою захворюваністю на ТБ, тобто, негативний результат дослідження точно виключає наявність ТБ у більшості ситуацій. Зазвичай, на територіях з високим тягарем ТБ, від 10% до 20% осіб з респіраторними симптомами матимуть туберкульоз, підтверджений дослідженням культури. В таких регіонах переважна більшість пацієнтів з негативним результатом дослідження на Xpert MTB/RIF не матимуть ТБ. Однак, здатність будь-якого діагностичного тесту з використанням зразків мокротиння виявляти туберкульоз залежить від якості зібраних зразків; тому в осіб з негативним результатом дослідження на Xpert MTB/RIF все-таки може бути туберкульоз. Тому особи, по відношенню яких все ще зберігається підозра на туберкульоз після негативного результату тесту на Xpert MTB/RIF, можуть потребувати клінічного ведення та додаткового діагностичного тестування, наприклад, повторного тесту на Xpert MTB/RIF з використанням іншого зразка мокротиння.

Специфічність Xpert MTB/RIF для виявлення ТБ дуже висока (99%), а хибно-позитивні результати можуть бути пов’язаними з тим, що дослідження Xpert MTB/RIF виявляє мертві бактерії M. Tuberculosis, які не виявляються дослідженням культури, що на сьогодні вважається за референс-стандарт. Беручи до уваги те, що специфічність дослідження на Xpert MTB/RIF не становить 100%, прогностична цінність позитивного результату тесту Xpert MTB/ RIF зазнає негативного впливу на територіях з низькою захворюваністю або у популяціях з низькою захворюваністю на туберкульоз. Тестування на туберкульоз зазвичай не призначається для загальної популяції без симптомів захворювання, а тільки особам з підозрою на туберкульоз після виконання певних скринінгових заходів, наприклад, оцінки симптомів або рентгенограми грудної клітки. Такі процедури скринінгу підвищують виявлення ТБ у тестованій групі та покращують прогностичну цінність позитивного результату, зменшуючи таким чином ризик хибно-позитивних результатів.

Використання Xpert MTB/RIF для виявлення резистентності до рифампіцину

При високій чутливості Xpert MTB/RIF у виявленні резистентності до рифампіцину (95%), прогностична цінність позитивного результату (відсоток випадків, діагностованих як чутливі до рифампіцину, які насправді є чутливими) є вищою за 98% як на територіях з низькою частотою резистентності до рифампіцину, так і на територіях з високою частотою резистентності. Тому негативний результат дослідження точно виключає можливість резистентності до рифампіцину та, зазвичай, для підтвердження негативного результату не вимагається додаткового тестування. У рідких випадках, коли є велика імовірність МРТБ у пацієнта навіть після отримання негативного результату дослідження на Xpert MTB/RIF, можна провести подальше фенотипне дослідження медикаментозної чутливості для виявлення резистентності до рифампіцину, зумовленої змінами у інших регіонах ДНК, ніж rpoB, виявлених дослідженням Xpert MTB/RIF. Адміністративні помилки трапляються частіше, ніж технічні, а неочікувані результати, що вказують на резистентність до рифампіцину, можуть належати іншому пацієнту. У разі сумнівів можна провести додатковий тест на Xpert MTB/RIF з використанням свіжого зразка.

Специфічність дослідження Xpert MTB/RIF у виявленні резистентності до рифампіцину дуже висока (98%), і все більше даних свідчить про те, що нечаста поява так званих хибно-позитивних результатів може бути пов’язана з виявленням штамів з дійсною резистентністю до рифампіцину на Xpert MTB/RIF, але які не виявляються за допомогою фенотипного ТМЧ, який на сьогодні є референс-стандартом. Такі штами містять клінічно значимі мутації в регіоні ДНК, що відповідає за резистентність до рифампіцину, та викликають захворювання, лікування якого препаратами першого ряду буде невдалим. Дослідження Van Deun та колег61 показало, що швидке фенотипне дослідження медикаментозної чутливості може пропустити значний відсоток штамів з резистентністю до рифампіцину (10-13%) у пацієнтів з невдачею першого курсу лікування та у пацієнтів з рецидивами хвороби.

Прогностична цінність позитивного результату для виявлення резистентності до рифампіцину (відсоток випадків, діагностованих як резистентні до рифампіцину, які є дійсно резистентними) з використанням Xpert MTB/RIF перевищує 90% на територіях або в групах пацієнтів з базовою резистентністю до рифампіцину вище 15%, а вірогідно навіть вища, зважаючи на обмеження сучасного референс-стандарту, зазначені вище. У закладах або групах з невисокою частотою резистентності до рифампіцину прогностична цінність позитивного результату зазнає негативного впливу, але її можна значно покращити шляхом ретельної оцінки ризику у окремих пацієнтів та зваженого підходу до призначення тестування, що збільшить дотестову вірогідність резистентності до рифампіцину. Важливо розрізняти нові випадки та випадки повторного лікування ТБ; у випадках повторного лікування вірогідність МРТБ значно вища. Згідно даних дослідження медикаментозної резистентності, отриманих з 114 країн, глобальний відсоток МРТБ серед випадків повторного лікування становить 20% (95% ДІ, 13-26%), що в кілька разів вище, ніж відсоток нових випадків з МРТБ (3.7% ; 95% ДІ, 2.1-5.2%).27 Тому, навіть на територіях з низкою захворюваністю на МРТБ, тестування випадків повторного лікування ТБ на Xpert MTB/RIF приведе до високої прогностичної цінності позитивного результату для виявлення резистентності до рифампіцину.

NICE 117 Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control, 2011

Молекулярні зонди для визначення резистентності до рифампіцину

Знов таки, ГРН визнала переваги швидких результатів для вивчення медикаментозної резистентності, але відзначила, що фактори ризику щодо МР ТБ слід використовувати для визначення заходів з інфекційного контролю за першої можливості.

Молекулярне типування ізолятів M. tuberculosis

Хоча ці методи не піддавалися формальній ОМТ, вони розглядалися HPA, і була погоджена єдина стратегія з використанням системи ЗКТП/МРПО на основі 15 точок. Така стратегія була рекомендована у Плані дій щодо ТБ.{2}

5.3.5. РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р21 Прискорені діагностичні тести на комплекс M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum) на первинних зразках слід використовувати тільки за наступних умов: D(GPP)

•  якщо швидке підтвердження діагнозу ТБ в особи з позитивним мазком мокротиння змінить надання медичної допомоги цій особі або

•  перед проведенням масштабного заходу з відстеження контактів.

Р22 Клініцистам слід усе одно розглядати діагноз ПЗТБ, якщо прискорені діагностичні тести є негативними, наприклад у плевральній рідині, СМР та сечі. B(DS)

Р23 Клінічні ознаки та інші лабораторні результати, що відповідають туберкульозному менінгіту, мають призводити до лікування (див. розділ 7.1), навіть якщо прискорений діагностичний тест негативний, тому що можливі наслідки для пацієнта є важкими. D(GPP)

Р24 Перш ніж починати масштабну ініціативу з відстеження контактів (наприклад, у школі чи лікарні), необхідно підтвердити вид Mycobacterium як комплексу M. tuberculosis за допомогою прискорених діагностичних тестів на матеріалі, позитивному за мікроскопією або культурою. Якщо тести не дають переконливих результатів або затримуються, слід застосовувати клінічну оцінку. D(GPP)