Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 57 )

§  Наступні неопубліковані дослідження важливих даних показали, що пацієнти з рівнем СD4 <50 кл/мл, які розпочали ВААРТ протягом перших 4 тижнів від початку протитуберкульозної терапії, мали на 68% нижчий ризик подальшого розвитку СНІД-асоційованих клінічних станів та смертності в порівнянні з тими, у яких рівень СD4 був <50кл/мл і які не розпочали ВААРТ.

Нещодавнє дослідження із Камбоджі показало, що призначення ВААРТ в перші 2 тижні протитуберкульозного лікування демонструє нижчий ризик смертності, ніж у груп, яким призначення ВААРТ було відкладено на 8 тижнів. Рівень СD4 клітин у більшості цих пацієнтів становив < 100 кл/мл.

STRIDE Study також показало, що початок ВААРТ в перші 2 тижні протитуберкульозної терапії пов’язаний з нижчим ризиком смерті, ніж у групі, в якій призначення ВААРТ було відкладено на 8 – 12 тижнів. У цих пацієнтів був зареєєстрований рівень СD4 < 50 кл/мл.

В цих дослідженнях недоліком раннього призначення був підвищений ризик розвитку СІР.

Доки ми матимемо дані подальших досліджень, ми вважаємо, що безпечніше та більш практично вважати рівень СD4<100 кл/мл як точку, нижче якої необхідно призначити ВААРТ в перші 2 тижні протитуберкульозної терапії.

Інші багаточисленні дані стверджують, що ранній початок ВААРТ, не залежно від кількості СD4, покращує довготривалий еффект лікування.

Деякі лікарі вважають, що призначення ВААРТ незалежно від кількості СD4, включаючи пацієнтів із рівнем СD4 >350 кл/мл, є доцільним для пацієнтів з активним ТБ. Хоча дослідження SAPIT дозволяє стверджувати, що призначення ВААРТ протягом курсу протитуберкульозного лікування є корисним навіть тим пацієнтам, у яких рівень СD4>350 кл/мл, всі пацієнти цієї групи мали рівень СD4 нижче даного порогу.

Дослідження ризиків та переваг раннього призначення ВААРТ проти відстроченого у пацієнтів з ВІЛ-асоційованим туберкульозним менінгітом у країнах, що розвиваються, де 90% були особи чоловічої статі, більшість – споживачі наркотичних речовин, багато яких мали термінальну стадію захворювання та діагноз був встановлений клінічно у 40% пацієнтів, показали відсутність різниці щодо смертності при ранньому призначенні ВААРТ. Хоча в значній мірі були підвищені випадки тяжких побічних реакцій у групі з раннім призначенням ВААРТ. Як це пояснити в клінічній практиці Великобританії залишається неясним.

Запропонований вибір часу для призначення ВААРТ у ко-інфікованих ВІЛ/ТБ

Візьміть до уваги, що дані з обмеженою доказовістю також були рекомендовані.

Рівень СD4 клітин (кл/мл)	Коли розпочинати ВААРТ
< 100	Якомога раніше
100 – 350	Якмога раніше, але можна почекати до проходження 2 місяців протитуберкульозного лікування, особливо коли наявні труднощі у вигляді взаємодії ліків, прихильності до лікування чи розвитку токсичності
> 350	На розсуд лікуючого лікаря

Синдром імунної реконституції (СІР)

Після початку протитуберкульозної терапії у деяких пацієнтів розвивається загострення симптомів, проявів чи рентгенологічна маніфестація ТБ. Це було добре описано у пацієнтів без ВІЛ-інфекції, але це відбувається набагато частіше у ВІЛ-позитивних пацієнтів. Даний феномен відомий як СІР, чи парадоксальна реакція.

Етіологія цих реакцій невідома, але вважають, що при ВІЛ-інфекції, це принаймні частково відбувається як наслідок ВААРТ-обумовленого відновлення імунітету, що призводить до нетипової імунної відповіді до загиблих чи тих, що гинуть, МБТ.

Визначення

СІР не має широко прийнятого визначення, хоча були зроблені інетернаціональні спроби. Визначення було розроблене для країн з обмеженими ресурсами і випадок потребує наявності трьох критеріїв. СІР характеризується погіршенням існуюючих чи появою нових симптомів чи проявів хвороби, атиповою рентгенологічною картиною, що виникає після початку ВААРТ, і не є результатом невдачі лікування чи іншого хворобливого процесу. Ось чому цей діагноз є винятком. Він завжди визначається як транзиторний, але може тривати декілька місяців

Для СІР характерно:

§  Очевидне прогресування ТБ;

§  Може виникати в цій же локалізації або виникати в нових локалізаціях;

§  Може виникати в будь-який час після початку протитуберкульозного лікування;

§  Ассоційований з початком чи продовженням ВААРТ;

§  Немає ознак рецидиву чи загострення (позитивний мазок харкотиння на КСБ не виключає діагнозу СІР);

§  Відповідні дослідження виключили інше захворювання, викликані іншими патогенами;

§  Була виключена гіперчутливість до ліків;

§  Відповідь на глюкокортикостероїди не підтверджує діагноз СІР.

Епідеміологія СІР

В еру ВААРТ про СІР повідомлялося часто, він виникав у 36% (12 з 33) та 32% (6 з 19) пацієнтів у двох дослідженнях. У іншому дослідженні СІР не було виявлено достовірно частіше серед пацієнтів, які отримують ВААРТ (3 з 28 випадків – 11%) в порівнянні з пацієнтами без антиретровірусної терапії (3 з 44 випадків – 7%). Більшість реакцій виникали в перші 60 днів від початку ВААРТ, з медіаною 15 днів. Виникнення СІР не пов’язане з жодною складовою АРТ чи класом лікарських речовин. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся СІР, мали пізні стадіїї ВІЛ-інфекції (в одному дослідженні середня кількість СD4 клітин становила 35 кл/мл, а середнє значення вірусного навантаження становило > 500 000 вірусних копій (ВІЛ-1) РНК/мл). В нещодавньому випробовуванні CAMELIA ризик розвитку СІР був підвищений близько в чотири рази, якщо ВААРТ була розпачата в перші 2 тижні в порівнянні з відстроченням ВААРТ до 8 тижнів від початку протитуберкульозного лікування.

З обмеженими даними важко передбачити ризик розвитку СІР, але наступне має до цього відношення:

·  Низький рівень СD4 клітин;

·  Швидке відновлення числа СD4 клітин

·  Швидке зниження рівня вірусного навантаження;

·  Диссемінація туберкульозного процесу поза легені (може відноситися до високого навантаження організму мікобактеріями);

·  Початок ВААРТ в перші 2 місяці протитуберкульозного лікування.

Клінічна характеристика СІР

СІР найчастіше супроводжується лихоманкою та виникненням чи збільшенням лімфаденопатій. Периферичні лімфатичні вузли, як правило, із запаленням, темно червоного кольору, і схильні до спонтанної перфорації. Також було описано виникнення чи прогресування ураження легень, плевральний чи перикардіальний випіт, асцит, абсцеси здухвинно-поперекових м’язів, нові або прогресуюючі туберкуломи ЦНС.

Ведення випадку СІР

Необхідно виключити невдачу лікування, гіперчутливість до препаратів та інші опортуністичні інфекції.

Глюкокортикостероїди (ГКС)

Лікування СІР може потребувати застосування ГКС у середніх та високих добових дозах іноді протягом тривалого періоду, для того щоб регулювати симптоми. Застосовувася преднізолон чи метилпреднізолон у дозах 1 – 1,5 мг/кг, з поступовою відміною протягом 1 – 2 тижнів. Пацієнти, які отримували рифампіцин протягом 2 і більше тижнів, будуть мати підвищений метаболізм ГКС, таким чином знижуючи ефективність ГКС на 33 – 50%. Пацієнтам може знадобитися призначення ГКС протягом продовженого періоду часу, а СІР може зазнати загострення, як тільки доза ГКС буде знижена, потребуючи більших доз. Лікарі повинні бути обізнані про побічні ефекти розладу обміну речовин та потенційний ризик тяжких інфекційних захворювань, наприклад цитомегаловірусний ретиніт при високих дозах ГКС.

В плацебо-контррольованому дослідженні порівняння ефектів ГКС з плацебо при СІР показали переваги стероїдів, але дані повинні бути з обережністю інтерпретовані, так як незалежна плацебо-група лікувалася з обізнанням щодо застосування преднізолону.

Інші методи лікування у ВІЛ-інфікованих

Періодична голкова аспірація вмісту лімфатичного вузла чи абсцесу призначається, якщо розвивається його набряк та/або запалення. Це може попередити спонтанну перфорацію, що може призводити до утворення нориць, які довго загоюються та рубцюються.

В інших методів лікування недостатньо доказів для рекомендацій щодо їхнього застосування. Нестероїдні протизапальні засоби, як правило, не приносять полегшення. Були докази на користь тимчасового призупинення АРТ, але це може викликати стрімке падіння кількості СD4. Підвищенна активність лейкотрієнів може ускладнювати перебіг СІР, і монтелукаст може бути призначений як альтернатива стероїдам, але може знадобитися довготривале його застосування.

Ефективність інших видів терапії, таких як призначення інтерлейкіну-2, гранулоцит-макрофагального колоніє-стимулюючого фактору та гідроксихлорквіну ще не виправдали себе. Є одне повідомлення про лікування СІР у ВІЛ-негативного пацієнта з використанням інфліксімаба.

8.1. Завершення лікування і подальше спостереження

8.1.1. Клінічний вступ

У Великобританії при призначенні рекомендованого режиму пацієнтам з повністю чутливими мікроорганізмами частота рецидивів низька (0-3%) як в умовах дослідження {69}, так і в умовах клінічної практики,{160} якщо забезпечено належне дотримання режиму лікування. За цих обставин важливо знати, чи є подальше диспансерне спостереження після завершення лікування економічно ефективним у виявленні рецидивів.

8.1.2. Методологічний вступ

Досліджень, в яких порівнювалася б виявлена частота рецидивів у хворих на ТБ, які раніше проходили лікування та за якими здійснювалося подальше диспансерне спостереження, і частота рецидивів у групі, яка не піддавалася наступному спостереженню, виявлено не було.

Проте, було п’ять досліджень серій випадків, в яких повідомлялася частка пацієнтів з рецидивом, які були виявлені під час подальшого профілактичного спостереження, та кількість пацієнтів, які самостійно звернулися до лікаря поза межами подальшого спостереження через появу симптомів або які були направлені їхнім лікарем загальної практики чи виявлені після госпіталізації з іншим початковим діагнозом. Два дослідження були проведені у Великобританії,{161},{162} два у США{163},{164} і одне в Індії.{165}