Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 69 )

Мета-аналіз включав 32 дослідження більш ніж з 9000 випадками лікування, автори яких були доступні для контакту та готові поділитися своїми даними (30). Хворі на РРТБ (N=410) були виключені, тому що режими їхнього лікування вважалися непорівнянними з режимами лікування інших хворих на МР ТБ. Охоплені когорти мали включати мінімум 25 суб’єктів, які лікувалися від МР ТБ, і один або декілька результатів лікування, що відповідали стандартним визначенням (31). Відсутні показники віку, статі, наявності ТБ в минулому, ступеню захворювання, ВІЛ-статусу та ТМЧ були прийняті умовно (>50% членів когорти мали виміряні значення цих змінних), але для способу чи результату лікування цього зроблено не було. Жодна з когорт не брала участі у рандомізованих контрольованих випробуваннях, тому якість доказової бази вважалася низькою або дуже низькою. Хоча СШ в аналізі коригувалося на вік, стать, серологічний ВІЛ-статус, лікування від ТБ в минулому та ступінь захворювання, залишається ризик істотного упередження (певні препарати, можливо, застосовувалися тільки для пацієнтів з важчим ступенем захворювання). Серед інших обмежень – неповне визначення рецидиву, недостатнє представництво певних географічних регіонів, відсутність даних про деякі з вивчених змінних.

Результати цього аналізу не обов’язково можуть передбачати можливість узагальнення для всіх популяцій в умовах з високою або низькою поширеністю медикаментозної резистентності або з різними рівнями ресурсів. Тим не менш, результати аналізу надали найкращу доступну на даний час доказову базу для цієї групи для того, щоб сформувати рекомендації про склад режимів лікування.

Стислі висновки

Застосування препаратів, до яких, за наявними даними, штамп був чутливим, продемонструвало мінімальну вигоду порівняно з їхнім застосуванням без урахування характеристик чутливості. Таким чином, вибір препарату залежатиме від визначення медикаментозної чутливості штаму, виділеного у хворого або в осіб, хворих на МР ТБ, з якими він знаходився у близькому контакті, від попереднього застосування даного препарату для хворого, від частоти його застосування або зафіксованої фонової медикаментозної чутливості в даних умовах. Застосовуючи це спостереження до клінічної практики, важливо підкреслити невизначеність щодо відтворюваності та достовірності ТМЧ піразинаміду (і етамбутолу) (32), а також інших препаратів ІІ ряду, ніж парентеральні препарати та фторхінолони (33).

Аналіз показав, що в інтенсивній фазі лікування режим із мінімум чотирьох препаратів, що, ймовірно, є ефективним, якщо його скориговано на клінічні коваріати, всі інші препарати, застосовувані як супутні, а також загальну кількість чутливих препаратів, застосованих протягом періоду лікування, асоціюється із статистично значущим максимумом вилікування, після якого йде горизонтальна ділянка.

Дані цього аналізу не показали, що якийсь парентеральний препарат ІІ ряду – канаміцин, амікацин або капреоміцин – перевершує за ефектом будь-який інший. Ураховуючи низьку вартість, перевагу слід було б надати канаміцину. Замість канаміцину можна застосовувати амікацин. Під час аналізу з порівнянням пацієнтів, які вилікувалися або пройшли лікування, з пацієнтами, які не вилікувалися або знову захворіли, було показано, що капреоміцин є ефективним, якщо у хворого має місце резистентність до канаміцину. Застосовувати стрептоміцин для хворих на МР ТБ не рекомендується.

Фторхінолони виразно асоціювалися з вилікуванням, і цей ефект був більше вираженим для фторхінолонів пізнішого покоління (див. визначення у розділі «Довідкова інформація та методики»). Цей ефект був найвищим при застосуванні до штамів, відомих як чутливі. Тому фторхінолони слід застосовувати завжди, якщо немає значних протипоказань. Ципрофлоксацин використовувати не слід, навіть якщо він може мати певну протитуберкульозну дію (34).

Серед пероральних бактеріостатичних препаратів асоціація з вилікуванням була сильнішою щодо етіонаміду, ніж щодо циклосерину, а щодо циклосерину – сильнішою, ніж щодо ПАСК. Тому етіонамід або протіонамід слід завжди включати в режим лікування, якщо немає особливих протипоказань. Етіонамід продемонстрував незначний ефект у пацієнтів, які раніше проходили лікування від МР ТБ. Результати застосування ПАСК були найгіршими, показавши відсутність значної ефективності в основному аналізі. Тому застосовувати ПАСК рекомендується тільки в тому випадку, якщо потрібен додатковий препарат для забезпечення режиму з п’яти препаратів, якщо етіонамід або циклосерин неможливо застосовувати або якщо ці два препарати навряд чи будуть ефективні. Дані не дозволили порівняти результати застосування ПАСК один раз на день із результатами застосування ПАСК у поділених дозах або лікарські форми ПАСК: отже, рішення щодо призначення ПАСК повинні ґрунтуватися на балансі між тим, як її переносить пацієнт, і наявними ресурсами для дотримання доз.

Найгірші результати спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися препаратами групи 5, що пояснюється в основному викривленням. Коли аналізувався індивідуальний ефект амоксициліну/клавуланату, клофазиміну, макролідів[16] та тіоцетазону, ніякої значущої асоціації з вилікуванням не спостерігалося. Окремий аналіз для лінезоліду та для ізоніазіду у великих дозах провести було неможливо, враховуючи малу кількість хворих, які лікувалися цими препаратами.

Піразинамід продемонстрував дещо сильнішу дію в одному з аналізів, де було внесено поправку на інший препарат, який приймався одночасно з піразинамідом. Етамбутол спричинив обмежене, але статистично значуще зниження ймовірності вилікування у хворих, які раніше не проходили лікування від МР ТБ. Як і у випадку з препаратами групи 5, цей ефект пояснювався викривленням, а не шкідливою дією етамбутолу.

Аналіз даних, проведений під час цього перегляду, приніс непереконливі результати щодо внеску етамбутолу та препаратів групи 5 у лікування хворих на МР ТБ, тож, як наслідок, вони не були включені в перелік препаратів, які утворюють рекомендований стандартний режим лікування від МР ТБ.

Принцип застосування додаткових препаратів при поширеному патологічному процесі не підтвердився даними, використаними в ході цього перегляду.

Оскільки хворі на РРТБ були виключені з аналізу, поточні рекомендації не обов’язково поширюються на цю підгрупу пацієнтів. Поки не буде отримано кращих доказів для визначення оптимальних режимів лікування цих хворих, слід дотримуватися тих самих принципів, які застосовувалися для розроблення режимів лікування хворих на МР ТБ, виходячи, де це можливо, з характеру ТМЧ кожного окремого хворого, особливо щодо фторхінолонів пізнішого покоління та парентеральних препаратів ІІ ряду. Отже, всіх хворих на МР ТБ слід перевіряти на чутливість до цих двох класів препаратів.

Рекомендований склад режимів лікування препаратами ІІ ряду для хворих на МР ТБ змінився порівняно з наведеними в екстреному оновленні за 2008 рік. У попередніх керівних принципах так само рекомендувалося розробляти режими лікування виходячи з відомих характеристик медикаментозної резистентності у країні чи у хворого, попереднього лікування хворого та препаратів, які зазвичай застосовуються у даній країні. Включення принаймні чотирьох препаратів з визначеною – або майже визначеною – ефективністю рекомендувалося раніше. Раніше рекомендований режим лікування складався з піразинаміду та/або етамбутолу, одного з фторхінолонів, одного парентерального препарату та пероральних бактеріостатичних препаратів ІІ ряду. Вдаватися до застосування антибіотиків із групи 5 рекомендувалося тільки у випадку, якщо потрібні були додаткові препарати для доведення загальної кількості препаратів до чотирьох. У випадку поширеного патологічного процесу або невизначеної ефективності рекомендувалася більша кількість препаратів.

Зміни у рекомендаціях щодо складу режимів лікування порівняно з редакцією керівних принципів 2008 року

Екстрене оновлення, 2008 рік	Оновлення, 2011 рік
Застосовувати в інтенсивній фазі лікування мінімум 4 ПТП з визначеною або майже визначеною ефективністю	Застосовувати в інтенсивній фазі лікування мінімум 4 ПТП ІІ ряду з імовірною ефективністю, а також піразинамід
Розглянути можливість застосування більшої кількості препаратів для хворих з поширеним патологічним процесом або невизначеною ефективністю	Не виявлено жодних доказів на підтримку застосування більш ніж 4 ПТП ІІ ряду для хворих з поширеним патологічним процесом. Збільшення кількості препаратів ІІ ряду в режимі лікування допускається, якщо ефективність деяких із цих препаратів невизначена
Режим лікування повинен включати піразинамід та/або етамбутол, один із фторхінолонів, один парентеральний препарат і пероральні бактеріостатичні ПТП ІІ ряду (жодної переваги пероральним бактеріостатичним ПТП ІІ ряду не надавалося)	Режим повинен включати піразинамід, один із фторхінолонів, парентеральний препарат, етіонамід (або протіонамід) і циклосерин або ПАСК, якщо циклосерин застосовувати неможна
Етамбутол може вважатися ефективним і включатися в режим, якщо ТМЧ підтверджує чутливість	Етамбутол можна застосовувати, але не включати в перелік препаратів, які утворюють стандартний режим лікування
Лікування препаратами групи 5 рекомендується тільки за умови, якщо необхідні додаткові препарати для збільшення загальної кількості препаратів до чотирьох	Препарати групи 5 можна застосовувати, але не включати в перелік препаратів, які утворюють стандартний режим лікування

Переваги

Рекомендації, наведені у цьому розділі, мають на меті підвищення ймовірності вилікування і зменшення ризику невдачі лікування, рецидиву та смерті. Рішення рекомендувати додатковий препарат до режиму в інтенсивній фазі лікування – з мінімум чотирьох препаратів, визначених під час аналізу – ґрунтувалося на думці фахівців. Воно спрямовано на захист від набуття додаткової резистентності, особливо у випадку невиявленої первинної резистентності до чотирьох препаратів, які вважалися ефективними, враховуючи недостовірний характер визначення медикаментозної чутливості щодо інших препаратів, ніж парентеральні препарати і фторхінолони. Оцінки ефектів фторхінолонів були, ймовірно, консервативними, враховуючи, що пацієнти, які лікувалися ципрофлоксацином, були включені до контрольної групи. Дослідження реґіонарної мутації стимулятора інгібіну альфа, хоча й не оцінювалися у цьому перегляді, можуть визначати лікування шляхом виявлення штамів, резистентних до етіонаміду (35), але при цьому необхідно враховувати додаткові витрати.