Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 68 )

Індивідуалізоване лікування

Кожний режим лікування базується на досвіді попереднього лікування хворого та індивідуальних результатах ТМЧ.

Класи протитуберкульозних препаратів

Традиційно ПТП поділяються на препарати І та ІІ ряду. Проте, в лікуванні хворих на МР ТБ використовують альтернативну класифікацію, яка заснована на активності, доведеній ефективності та досвіді застосування ПТП, що дозволяє формувати режим ХТ. Різні групи ПТП наведені в таблиці.

Альтернативний метод групування протитуберкульозних препаратів

Групи	Препарати (абревіатура)
Група 1 – оральні ПТП І ряду	Ізоніазид (H), Рифампіцин (R), Етамбутол (E), Піразинамід (Z) Рифабутин (Rfb)1
Група 2 – ін’єкційні ПТП	Стрептоміцин (S), Канаміцин (Km), Амікацин (Am), Капреоміцин (Cm)
Група 3 – фторхінолони	Офлоксацин (Ofx), Левофлоксацин (Lfx), Моксифлоксацин (Mfx), Гатифлоксацин (Gfx)
Група 4 – оральні бактеріостатичні ПТП ІІ ряду	Етіонамід (Et), Протіонамід (Pt), Циклосерин (Cs), Терізідон (Trz) , Парааміносаліцилова кислота (PAS), Тіоацетазон (Th) 2
Група 5 – препарати з невстановленою ефективністю (не рекомендовані ВООЗ для рутинного призначення хворим з МР ТБ)	Клофазимін (Cfz), Амоксоцилін/клавуланова кислота (Amx/Clv), Кларитроміцин (Clr), Лінезолід (Lzd) Тіоацетазон (Thz), іміпінем/ціластин (Imp/Cln), високі дози ізоніазида

Примітка:

1 Рифабутин не відноситься до основний препаратів І ряду. Він призначається пацієнтам, які отримують інгібітори протеаз.

2Тіоацетазон повинен використовуватись тільки у ВІЛ-негативних хворих і в останню чергу з переліку препаратів, перерахованих в 4 групі.

Вибір препаратів для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз

ПТП поділені на 5 груп. Послідовність цих 5 груп препаратів базується на активності у відношенні МБТ, доведеній ефективності та досвіді застосування.

Група 1 – Оральні протитуберкульозні препарати І ряду. Група 1 – це активні у відношенні МБТ та добре переносимі ПТП. Їх застосовують у випадку чутливості до них у ТМЧ або за даними попереднього лікування, яке доводить їх клінічну ефективність. Підвищення дози ізоніазиду при визначенні до нього резистентності в низькій концентрації не доцільно. Ізоніазид не слід включати в схеми лікування при визначенні до нього резистентності МБТ. Нові рифампіцини (рифабутин, рифапентин) неефективні при визначенні резистентності до рифампіцину в ТМЧ.

Група 2 – Ін’єкційні протитуберкульозні препарати. Препарати 2 групи слід призначати усім пацієнтам, якщо до них визначають чутливість МБТ в ТМЧ або їх клінічну ефективність. Якщо визначають чутливість до стрептоміцину, слід надавати перевагу цьому препарату з групи аміноглікозидів. Канаміцин або амікацин є наступними препаратами вибору через їх низьку вартість та високу ефективність. Амікацин має 100% перехресну резистентність з канаміцином. Якщо визначають резистентність МБТ до стрептоміцину та канаміцину, слід застосвувати капреоміцин.

Група 3 – Фторхінолони. Препарати цієї групи слід призначати за даними ТМЧ. За активністю у відношенні МБТ in vitro та на тваринних моделях фторхінолони розподіляються наступним чином: моксифлоксацин = гатіфлоксацин > левофлоксацин > офлоксацин = ципрофлоксацин. Отже, моксифлоксацин та гатіфлоксацин високо активні у відношенні МБТ, левофлоксацин – високоактивний, офлоксацин та ципрофлоксацин – менш активні.

Група 4 – Оральні протитуберкульозні препарати II ряду з бактеріостатичною дією. Препарати цієї групи додають до режиму ХТ на підставі даних чутливості МБТ, анамнезу попереднього лікування, ефективності цих препаратів, переносимості та їх вартості.

Група 5. Препарати групи 5 не рекомендуються, як правило, до рутинного застосування при лікуванні хворих на МР ТБ через недостатній клінічний досвід їх застосування та не доведену в рандомізованих дослідженнях ефективність. Їх призначають у разі розширеної медикаментозної резистентності МБТ, коли неможливо забезпечити адекватний режим ХТ з препаратів групи 1-4.

Основні принципи лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз та побудови режиму хіміотерапії

Принцип	Коментарі
1. Застосовувати 4 ПТП ІІ ряду, які з найвищою вірогідністю можуть бути ефективними і піразинамід в інтенсивну фазу лікування	Ефективність лікарських засобів підтверджується декількома факторами: а) результати ТМЧ показують чутливість; б) немає інформації невдалого лікування із залученням даного препарату при відсутності ТМЧ; в) не підтверджено близького контакту з хворим з резистентністю до цього препарату при відсутності ТМЧ.
2. Режими ХТ для лікування хворих з новими випадками МР ТБ повинні включати як мінімум піразинамід, фторхінолон, препарат з групи ін'єкційних, етіонамід/протіонамід і циклосерин або ПАСК якщо не може бути застосований циклосерин	У хворих, які раніше лікувалися з приводу МР ТБ, використовують препарати, до яких з найбільшою вірогідністю збережена чутливість.
3. Етамбутол та препарати 5 групи не слід застосовувати в стандартних режимах ХТ 4 кат.	Етамбутол застосовують лише у разі визначення чутливості до нього.
4.Препарати групи 5 можуть застосовуватись, але не в стандартних режимах ХТ

The use of bedaquiline in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: interim policy guidance. WHO 2013

ВООЗ випустила тимчасове керівництво з використання бедаквіліна, першого нового препарату для лікування ТБ з множинною лікарською стійкістю за останні 40 років, який отримав прискорене схвалення FDA. ВООЗ зробила безпрецедентний крок, випустивши тимчасові рекомендації з використання препарату, грунтуючись на результатах проведеної фази IIb клінічних випробувань.

За оцінками ВООЗ, щорічно до півмільйона людей захворюють на туберкульоз з множинною лікарською стійкістю (МР-ТБ). У існуючих схем лікування МР-ТБ є ряд серйозних недоліків: лікування триває 20 місяців і більше, вимагає щоденного прийому препаратів, які більш токсичні, менш ефективні, і набагато дорожче, ніж ті, які використовуються для лікування чутливого ТБ. Світова статистика свідчить, що виліковуються менше половини всіх пацієнтів, які починають терапію МР-ТБ.

Тимчасове керівництво ВООЗ дає рекомендації по включенню бедаквіліна в комбіновану терапію МР-ТБ відповідно до існуючого Керівництва ВООЗ з програмного ведення лікарсько-стійкого ТБ, оновленого в 2011 році, і перераховує умови, які повинні бути дотримані при використанні бедаквіліна для лікування дорослих з МР-ТБ.

П'ять основних рекомендацій:

Ефективний моніторинг лікування: необхідно ретельно стежити за ефективністю та безпекою лікування, використовуючи протоколи лікування та інші нормативні документи, затверджені відповідними національними органами.

Правильне включення пацієнтів у програми лікування: бедаквілін повинен використовуватися з особливою обережністю у людей старше 65 років і людей, інфікованих ВІЛ. Використання у вагітних жінок і дітей не рекомендується.

Інформована згода: пацієнти повинні бути повністю обізнані про потенційну користь і шкоду нового препарату і дати інформовану згоду на початок лікування.

Дотримання рекомендацій ВООЗ: повинні дотримуватися всі принципи, на яких засновані рекомендовані ВООЗ схеми лікування МР-ТБ, зокрема, включення чотирьох ефективних препаратів другого ряду. Відповідно до загальних принципів протитуберкульозної терапії, бедаквілін не повинен включатися в схему з препаратами, які раніше показали неефективність.

Система фармаконагляду і керування побічними ефектами: повинні дотримуватися суворі заходи фармаконагляду для раннього виявлення та належного лікування побічних реакцій, а також для визначення потенційної взаємодії з іншими препаратами.

Коментар робочої групи:

ВООЗ 2011 р.:WHO. Guidelines for programmatic management of drug resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/ 2011.6

Склад режимів лікування протитуберкульозними препаратами ІІ ряду

Рекомендації

1. У лікуванні хворих на МР ТБ слід застосовувати препарат з групи фторхінолонів (сильна рекомендація, /дуже низька якість доказової бази).

2. У лікуванні хворих на МР ТБ слід застосовувати препарат з групи фторхінолонів пізнішого покоління (умовна рекомендація, /дуже низька якість доказової бази).

3. У лікуванні хворих на МР ТБ слід застосовувати етіонамід (або протіонамід) (сильна рекомендація, /дуже низька якість доказової бази).

4. У лікуванні хворих на МР ТБ в інтенсивній фазі[15] слід застосовувати чотири ПТП ІІ ряду, які можуть бути ефективними (в тому числі парентеральний препарат), а також піразинамід (умовна рекомендація, /дуже низька якість доказової бази).

5. У лікуванні хворих на МР ТБ режими лікування повинні включати принаймні піразинамід, фторхінолон, парентеральний препарат, етіонамід (або протіонамід), а також або циклосерин, або ПАСК (парааміносаліцилову кислоту), якщо циклосерин застосовувати неможливо (умовна рекомендація, /дуже низька якість доказової бази).

Доказова база

Доказова база, використана для вирішення питань про те, які препарати слід застосовувати (з інформацією про їхні характеристики щодо ТМЧ або без такої інформації), та про кількість препаратів, що мають застосовуватися в режимах лікування хворих на МР ТБ, ґрунтувалася на дослідженнях, опублікованих у трьох масштабних систематичних оглядах (27–29). При проведенні всіх трьох оглядів здійснювався пошук у базах даних EMBASE та MEDLINE, а також у Кокранівській бібліотеці та в Інтернет-системі ISI Web of Science. Дослідження, опубліковані до 1970 року, та дослідження, що охоплюють тільки випадки ТБ з розширеню резистентністю (РРТБ), виключалися. Потім оглядачі об’єднали дані про окремих пацієнтів із досліджень, висвітлених у систематичних оглядах, на предмет проведення мета-аналізу.