Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 65 )

Моно - і полірезистентість мікробактерії туберкульозу

Загальні підходи

ВООЗ не рекомендує направляти зусилля на діагностику моно - і полірезистентності МБТ. Проте, ця резистентність виявляється під час діагностування хворих на МР ТБ. Лікування хворих з моно - та полірезистентністю МБТ із застосування стандартних режимів ХТ 1 та 2 кат. пов’язується з підвищенням ризику невдачі лікування або розширення медикаментозної резистентності МБТ. Проте, вірогідність такого ризику є низька і більшість хворих з моно - і полірезистентністю виліковуються за допомогою стандартних короткострокових режимів ХТ. Якщо моно - і полірезистентність були діагностовані, то слід застосовувати режими ХТ, які враховують дані ТМЧ.

Вплив на реєстрацію випадку туберкульозу

Якщо в режимі ХТ були проведені незначні зміни (без ризику поширення медикаментозної резистентності МБТ, що вимагає призначення стандартного режиму ХТ за 4 кат.), випадок ТБ не змінюється і пацієнт продовжує лікування в категорії, де він зареєстрований. Цей режим розглядається як модифікований режим для 1 або 2 кат. Ці зміни у режимі ХТ повинні бути відмічені в секції “Коментарі” в журналі реєстрації випадків ТБ в районі (ТБ 03), оскільки подовжується тривалість лікування на визначений час.

Лікування хворих з моно - та полірезистентними штамами мікробактерії туберкульозу

Якщо прийняте рішення змінити стандартний режим ХТ, необхідно обирати найбільш ефективний режим на початку цього лікування для того, щоб забезпечити високу вірогідність виліковування. Крім того, при прийняття такого рішення необхідно бути впевненим у високій якості роботи лабораторії та достовірності результатів ТМЧ. У таблиці наведені режими ХТ для різних варіантів резистентності МБТ.

Режими, наведені в таблиці, побудовані з урахуванням того, що до піразинаміду проводили ТМЧ. Якщо до піразинаміду не проводили ТМЧ, то не можна керуватися припущенням, що до цього препарату МБТ чутливі. Слід керуватися тим, що МБТ резистентні до піразинаміду і обирати рекомендуємий режим ХТ для резистентності до комбінації препаратів з піразинамідом. Проте, піразинамід може бути додатковим препаратом у режимі, оскількі є досвід ефективного застосування цього препарату в даній ситуації.

Рекомендовані режими хіміотерапії при моно - та полірезистентності (при надійних лабораторних результатах)

Варіант резистентності	Запропонований режим	Мінімальна тривалість лікування (місяці)	Пояснення
H (+ S)	R, Z та E	6–9	У хворих, що продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом до вказанного режиму приєднують фторхінолони
H та E	R, Z та фторхінолони	9–12	У хворих, що продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом до вказаного режиму приєднують препарат із 4-ї групи. В цих випадках застосовують більш тривале лікування (12 міс)
R (+ S)	H, E та фторхінолони, плюс 2 місяці Z	12–18	У хворих, що продовжують виділяти МБТ або з поширеним процесом до вказаного режиму приєднують ін’єкційний препарат із групи аміноглікозидів. В цих випадках застосовують більш тривале лікування (18 міс)
R та E (+ S)	H, Z, фторхінолони, плюс ін’єкційний препарат в перші 2–3 місяці	18	Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом
R та Z (+ S)	H, Е, фторхінолони, плюс ін’єкційний препарат в перші 2–3 місяці	18	Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом
H, E, Z (+ S)	R, фторхінолони, плюс препарат ІІ ряду для перорального прийому, плюс ін’єкційний препарат в перші 2–3 місяці	18	Більш тривале лікування (6 місяців) ін’єкційним препаратом може підсилити режим терапії у пацієнтів з поширеним туберкульозним процесом

В таблиці наведені переважно 4-компонентні режими ХТ. При тяжкому поширеному ТБ та торпідною динамікою процесу доцільно застосовувати 5-компонентні режими за рахунок приєднання ще одного препарату ІІ ряду із 4-ї групи.

Розширення медикаментозної резистентності мікробактерії туберкульозу

Оскільки від моменту забору матеріалу до отримання результатів ТМЧ проходить досить тривалий час, можна очікувати розширення медикаментозної резистентності МБТ, якщо пацієнт фактично приймав один дієвий препарат (до решти визначили резистентність). Розширення резистентності МБТ можна очікувати також і у тому разі, якщо пацієнт фактично отримував 2 дієвих препарати залежно від їх комбінації. Піразинамід не є препаратом, який в парі з іншим попереджає розвиток медикаментозної резистентності. Якщо пацієнт фактично приймав рифампіцин та ізоніазид (при резистентності до ізоніазиду і етамбутолу), може розвинутись резистентність до рифампіцину. Надзвичайно важливо провести аналіз лікування і встановити комбінацію дієвих препаратів та проміжок часу, протягом якого пацієнт їх приймав.

Результати тесту медикаментозної чутливості і тактика лікування

Результати ТМЧ, які спонукали до зміни стандартного режиму ХТ, можуть не точно віддзеркалювати мікробну популяцію на час прийняття цього рішення, оскільки від моменту забору матеріалу для культурального дослідження пройшов досить тривалий час. Режими, що наведені в таблиці, ґрунтуються на припущенні, що мікробна популяція не змінилась за цей період. Тому при неефективності цих режимів слід пам’ятати, що у пацієнта за цей період могла розширитись медикаментозна резистентність МБТ і навіть розвинутись мультирезистентність.

Якщо у пацієнта, який отримував стандартний 4-компонентний режим ХТ HREZ, визначили полірезистентність МБТ від початку лікування, наприклад до HE, при цьому не проводили ТМЧ до Z, і в нього продовжувалось бактеріовиділення наприкінці подовженої ІФ (3 міс.), припускають, що в нього розвинулась мультирезистентність. Пацієнта переводять в 4 кат. та призначають стандартний режим ХТ для 4 кат.

Коментар робочої групи:

Загальні питання щодо дефініцій, діагностики, лікування, обліку хіміорезистентного ТБ доцільно узяти з базового видання ВООЗ 2008 р.:WHO. Guidelines for programmatic management of drug resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2008.402

Загальні питання

Причини розвитку хіміорезистентного туберкульозу

Існують мікробіологічні, клінічні і програмні чинники розвитку медикаментозної резистентності при ТБ. Основною причиною розвитку даного феномену є виключно людський фактор. Хоча з позиції мікробіології резистентність – це результат генетичної мутації, в наслідок якої бактерії-мутанти набувають нечутливості до певного медикаментозного препарату. Неадекаватна чи непрвильно обрана схема ХТ призводить до того, що медикаментозно резистентний мутант стає домінантним у хворого на ТБ. В таблиці підсумовані поширені причини проведення неадекватної ХТ.

Короткострокова ХТ хворих, які інфіковані медикаментозно резистентними штамами, може призвести до збільшення медикаментозної резистеності, що називають ефектом «ампліфікації» короткострокового курсу ХТ.

Подальша передача мультирезистентних штамів на популяцію призводить до появи нових випадків МР ТБ.

Причини неадекватної протитуберкульозної хіміотерапії

Медичні працівники: неадекватні режими	Препарати: неадекватне постачання/ якість	Пацієнти: неадекватний прийом ПТП
Неправильні настанови і протоколи лікування хворих на ТБ	Низька якість (прострочені терміни зберігання)	Низька прихильність до лікування (дефекти ДОТ)
Недотримання настанов і протоколів лікування хворих на ТБ	Недоступнісит певних препаратів (відсутність на складі або нерегулярні поставки)	Недостатність інформації
Відсутність настанов і протоколів лікування хворих на ТБ	Погані умови зберігання	Відсутність засобів існування (недоступність бесплатного лікування)
Низький рівень знань лікарів	Неправильне дозування або комбінування	Відсутність транспортування пацієнтів Побічні реакції
Відсутній контроль за дотриманням стандартів лікування		Соціальні бар’єри (стигматизація, ризикова поведінка, шкідливі звички)
Погана організація та фінансування Національної програми протидії захворюванню на туберкульоз		Мальабсорбція (недостатня абсорбція з кишечнику) Порушення, що пов’язані з наркотичною залежністю

Стандартизоване лікування хворих з новими випадками лікування протягом основного курсу ХТ запобігає розвитку вторинної медикаментозної резистентності МБТ. Своєчасна діагностика хворих на МР ТБ легень та адекватне лікування запобігають передачі інфекції та виникненню нових випадків захворювання з первинною медикаментозною резистентністю.

Визначення поняття та дефініції

Хіміорезистентний туберкульоз (ХРТБ) – це форма ТБ, при якій пацієнт виділяє МБТ, резистентні до одного або більшої кількості ПТП, що підтверджено лабораторним методом в ТМЧ.

Розрізняють наступні види медикаментозної резистентності МБТ:

Підтверджена монорезистентність – це ТБ у хворих, які виділяють МБТ з доведеною in vitro резистентністю до одного ПТП І ряду.

Підтверджена полірезистентність – це ТБ у хворих, які виділяють МБТ з доведеною in vitro резистентністю до більше ніж до одного ПТП І ряду, за виключенням одночасно до ізоніазиду та рифампіцину.