Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 79 )

Ще у декількох дослідженнях порівнювалися шестимісячні режими профілактичного лікування ізоніазідом з двохмісячним лікуванням піразинамідом і рифампіном.{239– 241} Проте, ці дослідження були виключені, тому що повідомленими результатами були несприятливі явища та показники завершення лікування, а не кількість випадків активного ТБ, який розвився в процесі наступного спостереження.

Було виявлено два дослідження серед дітей. В одному РКД порівнювалися групи туберкулін-позитивних дітей віком 5-15 років в Індії, які або не проходили профілактику, або отримували ізоніазід протягом 3 місяців, рифампіцин та ізоніазід протягом 1 місяця, рифампіцин та ізоніазід протягом трьох місяців або ізоніазід, рифампіцин і піразинамід протягом 1 місяця.{242} Це дослідження, однак, було виключено через методологічні обмеження. Єдиним іншим дослідженням, проведеним серед дітей, було спостережне дослідження, в якому описувалося використання режимів лікування ізоніазідом і рифампіцином різної тривалості протягом 15-річного періоду в одному з медичних округів Великобританії та розглядалися показники повідомлень про активний ТБ за цей період.{243}

У трьох систематичних оглядах розглядалася профілактика ТБ у людей з ВІЛ-інфекцією.{244–246} Останнім за часом серед цих оглядів був огляд за Кокранівською базою даних,{246} в якому розглядалося профілактичне лікування ТБ у порівнянні з курсом плацебо, а також дослідження, в яких порівнювалися різні режими профілактичного лікування (тобто без порівняння з плацебо). Огляд включав 11 досліджень із 8130 учасниками. Цей огляд замінив попередній огляд за Кокранівською базою даних.{247} Автори попереднього огляду додатково опублікували систематичний огляд профілактичного лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів, який включав тільки дослідження, в яких порівнювалося профілактичне лікування і плацебо.{245} Це дослідження було виключено, тому що чотири випробування, включені до нього, а також ще сім випробувань включені в оновлений огляд за Кокранівською базою даних {246} і ще в один систематичний огляд, опублікований у 1999 році.{244} Другий з цих оглядів{244} профілактичного лікування ізоніазідом порівняно з плацебо також був виключений, щоб уникнути подвійного врахування випробувань, тому що всі дослідження, включені до нього (за винятком двох, щодо яких були опубліковані тільки анотації), присутні в огляді за Кокранівською базою даних.{246}

Визначення випадку ТБ, використане в різних дослідженнях, варіюється, як і частка випадків з перевіркою за культурою.

10.1.4. Доказові твердження

Ефективність

В одному з європейських досліджень{238}, проведених серед туберкулін-позитивних учасників з фіброзами у семи країнах Європи, ризик активного ТБ був зменшений на 21% після 12 тижнів прийому ізоніазіду і на 65% - після 24 тижнів порівняно з плацебо. Різниця між 12-тижневим режимом і плацебо не була статистично значущою, на відміну від різниці між 12-тижневим і 24-тижневим режимами (p<0,05). (1++)

У дослідженні, проведеному в Гонконгу{237} серед китайців-чоловіків з силікозом, сукупна відсоткова частка пацієнтів з активним ТБЛ за п’ять років була порівняна з часткою пацієнтів, які проходили профілактичне лікування без перерв. Ця відсоткова частка була більшою у серії плацебо, ніж загалом у трьох групах лікування ЛТІ (p<0,01), але доказів значних відмінностей між трьома режимами лікування латентного ТБ не було (плацебо - 27%, ізоніазід та рифампіцин протягом 3 місяців - 16%, ізоніазід протягом 6 місяців – 14%, рифампін протягом 3 місяців – 10%). Після включення пацієнтів з ПЗТБ і пацієнтів, режим лікування яких був перерваний, розрахункові показники через п’ять років становили: у серії плацебо - 27%, загалом у трьох групах лікування латентного ТБ – 17% (p<0,05). (1+)

Завершення лікування

В європейському дослідженні{238} груп, які проходили лікування протягом 12 тижнів, 87% завершили лікування ізоніазідом, а 91% завершили лікування плацебо. Для груп, які лікувалися протягом 24 тижнів, ці показники становили відповідно 78% і 82%. (1++)

У гонконгському дослідженні{237} 86% учасників із групи, яка три місяці лікувалася рифампіном, 76% - із групи, яка три місяці лікувалася ізоніазідом і рифампіном, 74% - із групи, яка шість місяців лікувалася ізоніазідом, і 84% із групи плацебо завершили призначений режим лікування без відомих фактів переривання. (1+)

Несприятливі явища

У європейському дослідженні{238} надлишковий ризик гепатиту на 1000 осіб, які лікувалися ізоніазідом, порівняно з плацебо становив 2,5 у перші 12 тижнів і 1,1 у 23-24 тижні. Кількість випадків гепатиту, яких можна було уникнути шляхом скорочення тривалості лікування ізоніазідом з 24 до 12 тижнів становила б 1,1 на 1000 чол. (1++)

У гонконгському дослідженні{237} частота несприятливих явищ була схожою в усіх чотирьох групах у перші 12 тижнів. За цей період гепатотоксичність була виявлена у восьми (1%) пацієнтів (3 у групі, що лікувалася ізоніазідом і рифампіцином 3 місяці, 3 – у групі, що лікувалася ізоніазідом 6 місяців, 2 – у групі плацебо). Тільки у 4% пацієнтів режим лікування був припинений через реакції. Концентрації аланін-амінотрансферази у сироватці крові були вище при трьохмісячному лікуванні ізоніазідом та рифампіном і шестимісячному лікуванні ізоніазідом, ніж при трьохмісячному лікуванні рифампіном (p<0,001), але між трьохмісячним лікуванням рифампіном і плацебо значної різниці не було. (1+)

Діти

У дослідженні, проведеному в одному медичному окрузі Великобританії{243} серед дітей, які проходили лікування від латентного ТБ, жодна дитина, в якої був виявлений ТБ за період 1987-1996 рр. (коли були введені коротші чотирьохмісячні та трьохмісячні режими), до цього не проходила лікування від латентного ТБ. Крім того, жодна дитина, яка проходила лікування від латентного ТБ, не потребувала припинення свого трьох - або чотирьохмісячного режиму лікування ізоніазідом і рифампіцином через можливі побічні ефекти протягом дев’ятирічного періоду з впровадження цих режимів. (3)

Особи з ВІЛ: розвиток активного туберкульозу

Систематичний огляд за Кокранівською базою даних{246} показав, що профілактичне лікування (будь-яким ПТП) порівняно з плацебо дає нижчу захворюваність на активний ТБ (ВР 0,64, ДІ 95%CI, 0,51-0,81). Усі медикаментозні режими, незалежно від типу, частоти або тривалості лікування, знижували рівень захворюваності на активний ТБ порівняно з плацебо, а різниці між активними режимами з точки зору результативності знайдено не було. (1++)

Огляд{246} показав, що в осіб, які мали позитивний туберкуліновий шкірний тест, профілактичне лікування знизило ризик активного ТБ на 62% (ВР 0,38, ДІ 95%, 0,25-0,57). Хоча в осіб з негативним ТШТ була виявлена аналогічна тенденція, ці результати не були статистично значущими. (1++)

Особи з ВІЛ: загальна смертність

Огляд{246} не виявив доказів того, що профілактичне лікування знижує загальну смертність порівняно з плацебо. (1++)

Особи з ВІЛ: частота небажаних лікарських реакцій

Порівняно з плацебо профілактичне лікування призвело до більшої кількості несприятливих явищ, результатом яких стало припинення лікування (ВР 2,49, ДІ 95%, 1,64-3,77). Вірогідність припинення лікування через несприятливі явища була вище при комбінованій терапії, ніж при ізоніазідній монотерапії, порівняно з плацебо (наприклад, для ізоніазіду порівняно з плацебо: ВР 1,66, ДІ 95%, 1,09-2,51; для ізоніазіду та рифампіцину порівняно з плацебо: ВР 16,72, ДІ 95% 3,29-84,9).{246} (1++)

10.1.5. Від доказів до рекомендацій

Європейське дослідження{238} виявило, що шестимісячний курс ізоніазіду ефективніший, ніж трьохмісячний, тоді як у гонконгському дослідженні{237} не було виявлено різниці між трьохмісячним курсом ізоніазіду з рифампіном (3RH) та шестимісячним курсом ізоніазіду (6Н) для пацієнтів, які не були ВІЛ-позитивні. Таким чином, можна застосувати або 6H, або 3RH.

Гонконгське дослідження також продемонструвало відсутність різниці між цими двома режимами та трьохмісячним курсом рифампіцину. У Великобританії продемонстрована ефективність шестимісячного курсу рифампіцину, й ГРН рекомендувала шестимісячний курс, щоб уникнути будь-якого ризику розвитку штамів, резистентних до рифампіцину.

У 2000 р. для лікування ЛТІ у США був рекомендований двохмісячний курс рифампіцину та піразинаміду (2RZ).{248} У Великобританії цей режим не був рекомендований до використання, хоча вважалося, що за ефективністю він еквівалентний трьохмісячному курсу рифампіцину та ізоніазіду (3RH), тому що, за прогнозами, його токсичність набагато вище.{68} Набутий згодом досвід клінічної практики у США підтвердив значну гепатотоксичність, аж до летального підсумку, у клінічній практиці,{249–251} через що у 2003 році Американське торакальне товариство та Центри контролю та профілактики захворювань рекомендували, щоб цей режим лікування не використовувався у плановому порядку для лікування латентного ТБ.{250}

Доказової бази високого рівня щодо дітей, у т. ч. новонароджених, виявлено не було, тому рекомендації основані на клінічному досвіді. Наведені нижче рекомендації відображають досягнутий у групі консенсус.

Огляд за Кокранівською базою даних{246} щодо ВІЛ-позитивних пацієнтів показав, що у туберкулін-позитивних пацієнтів профілактична терапія знижувала ризик активного ТБ. Схожа, але не значуща тенденція була виявлена в осіб із негативною пробою Манту. Вірогідність припинення лікування через несприятливі явища виявилася більш високою при комбінованій терапії, ніж при ізоніазідній монотерапії, тому саме другий з цих варіантів був рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Пацієнтів слід відбирати для лікування від ЛТІ за факторами ризику, наведеними у розділі 10.1. Ризик гепатотоксичності через ці препарати зростає з віком. Хоча доказової бази для того, щоб рекомендувати певну вікову межу, немає, у Великобританії поширена практика, за якою не рекомендується лікувати ЛТІ в осіб старше 35 років за відсутності інших підстав, тому що ризик може почати переважати потенційну користь.

Усі рекомендації визначають пацієнтів на основі двоетапного процесу тестування на латентний ТБ, що рекомендований у розділі 5.1. Очевидні винятки матимуть місце, коли, наприклад, пацієнт має ослаблений імунітет, а проба Манту не достовірна, тому знадобиться клінічна оцінка.