Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 42 )

Режим дозування

У РКД, проведеному в Африці та Азії,{86} у значно більшій частці пацієнтів, яким у двомісячній інтенсивній фазі призначався щоденний режим під безпосереднім спостереженням, а не режим з прийомом препаратів тричі на тиждень теж під безпосереднім спостереженням, культура була негативною через два місяці (85% проти 77%, p=0,001). (1++)

У бразильському РКД{85} не відзначалося істотної різниці між шестимісячними режимами з самостійним прийомом препаратів, де у фазі продовження лікування передбачало щоденний прийом протягом перших двох місяців, а потім – щоденний або двічі на тиждень, за кількістю бактеріальних невдач або смертельних випадків під час лікування. (1+)

У цьому ж дослідженні{85} було встановлена відсутність значної різниці між режимами з щоденним прийомом препаратів і прийомом двічі на тиждень у підтримуючій фазі лікування з точки зору дотримання режиму (виміряного кількістю таблеток), частотою рецидивів при контролі через 12 місяців або небажаних явищ. (1+)

Комбіновані препарати

В індонезійському дослідженні{96} комбінація фіксованих доз чотирьох препаратів (ізоніазіду, рифампіцину, піразинаміду та етамбутолу) порівнювалася з цими ж препаратами в окремій формі; було встановлено відсутність значних відмінностей за конверсією мокротиння через два місяці, як і за показниками ефективного лікування, невдачі лікування або порушення режиму лікування. Різниця у частоті скарг в інтенсивній фазі між групою, які приймала препарати окремо, та групою, яка приймала комбіновані препарати, була значущою за скаргами щодо ШКТ (56% проти 41%, p<0,01) та м’язів і суглобів (46% проти 32%, p=0,01). (1+)

У дослідженні, проведеному у Китаї{93} щодо шестимісячного режиму лікування комбінацією фіксованих доз трьох препаратів (ізоніазіду, рифампіну, піразинаміду) порівняно з режимом, де ці самі препарати приймалися окремо, бактеріологічний статус пацієнтів цих двох груп через два та шість місяців лікування не дуже відрізнявся, що підтверджувалося аналізом як мазка мокротиння, так і культури. Бактеріальний рецидив у пацієнтів з обох груп, які завершили лікування, через два роки не дуже відрізнявся. У 11,8% пацієнтів з групи, яка приймала комбіновані препарати, та 15,5% пацієнтів з групи, яка приймала препарати окремо, спостерігалися небажані реакції, які у більшості своїй були незначними та тимчасовими. Пацієнти у групі, яка приймала комбіновані препарати, фактично прийняли 99,9% доз, тоді як у групі, яка приймала окремі препарати, було прийнято 97% доз. (1+)

6.1.5. Від доказів до рекомендацій

Спеціалізований клінічний персонал – головний фактор належного ведення ТБ, як показали результати аудиту.{97},{98}

Огляд за Кокранівською базою даних у цій сфері включає дослідження серед дорослих, про ВІЛ-позитивність яких не відомо. Щодо ВІЛ-позитивних дорослих і щодо дітей даних дуже мало, але висновки за результатами огляду за Кокранівською базою повинні бути застосовні.

Зростання рівнів резистентності до ізоніазіду, що спостерігається в епідеміології в Англії та Уельсі (див. Додаток G), спонукало ГРН рекомендувати стандартний шестимісячний початковий режим лікування чотирма препаратами. У двох дослідженнях розглядався ефект цього режиму в клінічних установах Великобританії, і він виявився дієвим і безпечним щодо чутливих та резистентних до ізоніазіду штамів.{99}

У жодному дослідженні не порівнювався режим з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень та щоденний режим у межах шестимісячного курсу, проте ГРН погодилася, що режими з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень, за належного коригування доз, дієві в лікуванні ТБ. Неконтрольований режим з прийомом двічі на тиждень, в якому для ВІЛ-позитивних пацієнтів з активним ТБ у США застосовувався рифабутин (дослідження № 23 Консорціуму з досліджень у галузі ТБ Центрів з контролю та профілактики захворювань), був припинений через розвиток набутої резистентності до рифаміцину.{100} На додаток до цієї проблеми слід зазначити, що режим з прийомом двічі на тиждень є абсолютно мінімальною стратегією дозування, і наслідком пропуску доз може стати підвищення частоти рецидивів або невдача лікування. Через цю причину рекомендується режим з прийомом препаратів тричі на тиждень, який дає більший запас безпеки при кількох пропущених дозах.

Хоча контролювати режим з прийомом препаратів двічі-тричі на тиждень легше, велика кількість різних пігулок (які обов’язково даються в окремих лікарських формах), особливо в початковій чотирьохпрепаратній фазі, може викликати нудоту та негативно вплинути на дотримання режиму. Блювання як побічний ефект рифампіцину можна зменшити при дозах 600 мг і більше, приймаючи цей препарат після сніданку. Грипоподібні синдроми більш поширені при переривчастому лікуванні рифампіцином, ніж при щоденному його прийомі.

Дози комбінованих препаратів установлені для лікування з щоденним прийомом.

Витрати для пацієнта при приписуванні комбінованих препаратів менші.

Лише кілька досліджень у доказовій базі щодо комбінованих препаратів не мають методологічних обмежень. Тільки в одному дослідженні використовувалася трьохпрепаратна комбінація, доступна у Великобританії.{93} Практично всі дані отримані від дорослих пацієнтів, ВІЛ-позитивність яких не відома, але ГРН вирішила, що ці висновки можна екстраполювати на дітей та ВІЛ-позитивних пацієнтів.

Ураховуючи переваги комбінованих таблеток і головну мету, яка полягає у завершенні лікування та дотриманні його режиму, ГРН рекомендувала їх.

6.1.6. РЕКОМЕНДАЦІЇ

Р28 Після встановлення діагнозу активний ТБ лікар-клініцист, який відповідає за надання медичної допомоги, повинен направити даного пацієнта до фтизіатра. Туберкульозна служба повинна включати медсестер з відповідною спеціалізацією та патронажних працівників. Ведення ТБ у дітей має здійснювати або фтизіопедіатр, або педіатр загальної практики з залученням для консультацій відповідного вузького спеціаліста. Якщо ці умови виконати неможливо, слід звертатися за консультаціями протягом усього періоду лікування до колег із більш вузькою спеціалізацією. С

Коментар робочої групи: З урахуванням існуючих рівнів надання протитуберкульозної допомоги в Україні хворі з клінічною підозрою на ТБ (у разі неефективності неспецифічного лікування) та у разі виявлення КСБ(+) у ТБ-лабораторіях І рівня загальної лікувальної мережі, тобто, з «0» рівня протитуберкульозної допомоги, направляються для уточнення діагноза до дільничних фтизіатрів (1 рівень протитуберкульозної допомоги), а далі, при необхідності та за скеруванням дільничних фтизіатрів – на 2-ий (консультативні прийоми та тубстаціонари міськ(рай)тубдиспансерів) та 3-й (обласні протитуберкульозні заклади) рівні.

Р29 Шестимісячний початковий режим з застосуванням чотирьох препаратів (ізоніазіду та рифампіцину протягом шести місяців з доданням у перші два місяці піразинаміду та етамбутолу) слід застосовувати для лікування активного ТБ органів дихання у:

•  дорослих, у котрих ВІЛ-статус невідомий

•  дорослих з ВІЛ-позитивним статусом; B

•  дітей. B

У цій настанові даний режим називається «стандартним рекомендованим режимом».

Р30 Таблетовані комбінації фіксованих доз слід застосовувати у будь-якому режимі лікування ТБ. C

Р31 Режим дозування з прийомом тричі на тиждень слід розглядати для пацієнтів, які проходять ДОТ (див. розділ 8.2). D(GPP)

Р32 Режим дозування з прийомом двічі на тиждень не слід застосовувати для лікування активного ТБ. D(GPP)

Перехресні посилання:

Докладно про ДОТ див. у розділі 8.2.

Докладно про методи покращення дотримання режиму лікування див. у розділі 8.3.

Докладно про ведення медикаментозно-резистентного ТБ див. у главі 9.

Коментар робочої групи: Treatment of tuberculosis: guidelines – 4th ed

Основні протитуберкульозні препарати І ряду та рекомендовані дози

Препарати	Рекомендовані дози в мг/кг
	Щоденно	Три рази на тиждень
	Дози та рекомендовані межі (мг/кг)	Максимум (мг)	Дози та рекомендовані межі (мг/кг)	Максимум (мг)
Ізоніазід (H)	5 (4 –6)	300	10 (8 – 12)	900
Рифампіцин (R)	10 (8 – 12)	600	10 (8 – 12)	600
Піразинамід (Z)	25 (20 – 30)	-	35 (30 – 40)	-
Стрептоміцин (S)	15 (12 – 18)	-	15 (12 – 18)	-
Етамбутол (E)	15 (15 – 20)	-	30 (25 – 35)	1000

Коментар робочої групи: Treatment of tuberculosis: guidelines – 3th ed.

Наявні протитуберкульозні препарати І ряду та комбінація основних протитуберкульозних препаратів

Препарат	Форма	Доза
Окремі препарати
Ізоніазід (H)	Таблетки, ампули, сироп	100 мг, 200 мг, 300 мг, 10%-5,0
Рифампіцин (R)	Капсули, амп., флакони	150 мг, 300 мг, 600 мг
Піразинамід (Z)	Таблетки	500 мг
Етамбутол (E)	Таблетки, флакони	400 мг
Стрептоміцин (S)	Порошок для ін’єкцій у флаконі	1 г
Комбіновані протитуберкульозні препарати з фіксованими дозами
Ізоніазід + рифампіцин	Таблетки	75 мг + 150 мг 150 мг + 150 мг
Ізоніазід + етамбутол	Таблетки	150 мг + 400 мг
Ізоніазід + рифампіцин + етамбутол	Таблетки	150 мг + 600 + 400 мг
Ізоніазід + рифампіцин + піразинамід	Таблетки	75 мг + 150 мг + 400 мг
Ізоніазід + рифампіцин + піразинамід + етамбутол	Таблетки	75 мг + 150 мг + 400 мг + 275 мг

Доза комбінованих протитуберкульозних препаратів для дорослих (кількість таблеток)

	Вага у кг
30-39	40-54	55-70	>70
Інтенсивна фаза ХТ(щоденно)
(HRZE) (75мг+150мг+400мг+275мг)	2	3	4	5
Категорія II додати S (1г) на два міс	0.5	0.75	1	1
Підтримуюча фаза ХТ
Щоденно (HR) (75мг+150мг)	2	3	4	5
Категорія II додати E (400мг)	1.5	2	3	3
Або три рази на тиждень (HR) (150мг+150мг)	2	3	4	5
Категорія II додати E 400мг	2	4	6	6

Відповідно до нових рекомендацій ВООЗ щодо діагностики туберкульозу у дітей («Керівництво з організації лікування туберкульозу у дітей для національних програм боротьби з туберкульозом – 2-ге вид, 2014 рік»: