Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 54 )

Ефект індукції ферментів займає як мінімум 2 тижня з моменту призначення Рифампіцину, становлячись максимальним та триває, як мінімум 2 тижні після відміни Рифампіцину. Якщо відбувається початок чи зміна АРТ, триваючий ефект індукції ферменту повинен бути взятий до уваги.

Рифабутін найменш потужний індуктор CYP3A4, ніж Рифампіцин. На противагу Рифампіцину, він також є субстратом фермента. Як наслідок будь-які інгібітори CYP3A4 будуть підвищувати концентрацію Рифабутину, проте вони не мають ніякого ефекту на метаболізм Рифампіцину. Більшість інгібіторів протеаз (PIs) є інгібіторами CYP3A4 і, при використанні рифабутину, сироваткова концентрація рифабутіну і його метаболітів може підвищитися, викликаючи токсичність.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTIs), головним чином, відомі як ті, що позбавленні достовірних клінічних взаємодій з Рифампіцином. Теоретично, для них не характерно суттєвих взаємодій з ПТП І ряду. Декілька даних досліджень, які доступні для нещодавно відкритих антиретровірусних препаратів. Інгібітор CCR5 маравірок, взаємодіє з Рифампіцином, як і інгібітори інтегрази ралтегравір та елвітегравір.

Складність медикаментозних взаємодій вимагає високої компетенції при використанні АРВ та протитуберкульозної терапії. Варто відмітити одну специфічну взамодію: метаболізм глюкокортикостероїдів прискорюється (такого як преднізолон) рифампіцином, що вимагає збільшення їх дози. Доза глюкокортикостероїдів має бути підвищена приблизно на 50% при використанні Рифампіцину і на 33% при використанні Рифабутіну.

Рифампіцин та ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (NNRTIs)

Рифампіцин та ефавіренц

Декілька досліджень показали зниження рівня ефавіренцу на 20 – 30 % при його застосуванні з рифампіцином. Існує недостатньо однозначних даних відносно адекватних доз ефавіренцу з рифампіцином, в значній мірі тому, що деякі результати клінічних досліджень є суперечливими. Жодне РКД не виявило корреляції з вагою пацієнта, фармакокінетикою та ефективністю лікування.

Ми вважаємо, що первинно важливо досягти адекватного рівня ефавіренцу для уникнення розвитку медикаментозної резистентності. Використання підвищеного рівня ефавіренцу має ризик розвитку побічних ефектів, особливо у яких є поліморфізм CYP2B6. Однак, моніторинг терапевтичної дози ефавіренцу дає можливість визначити осіб з підвищеним рівнем, що дозволить відкоригувати дози.

В одному обсерваційному когортному дослідженні досліджено масу тіла, фармакокінетику та ефективність лікування та запропоновано, що пацієнтам з масою тіла вище 60 кг доза ефавіренцу повинна бути підвищена з 600 мг/добу до 800 мг/добу. Інші дослідження також показали ефективність та безпечність дози ефавіренцу у 800 мг/добу.

На противагу цьому, інші дані базуються на використанні стандартної дози ефавіренцу. У деяких когортних дослідженнях (в яких, переважна більшість учасників мали низьку масу тіла), було призначено ефавіренц у дозі 600 мг в поєднанні з рифампіцином без експозиції нижчими дозами чи наражати на небезпеку ефективність лікування. В одному дослідженні, рівні ефавіренцу не залежали від маси тіла чи статі та не вплинули на результати лікування ВІЛ-інфекції навіть при тому, що половина когорти мала концентрацію препарату нижче очікуваного терапевтичного діапазону (1000 – 4000 мг/мл). Це, так як і інші дослідження, підтверджують велику мінливість рівнів ефавіренцу між пацієнтами.

В одному дослідженні чорношкірих південноафриканців, які отримували рифампіцин, не було відмічено різниці в середніх рівнях ефавіренцу між пацієнтами, які отримували ефавіренц в дозі 800 мг (n = 31), і тими, хто приймав ефавіренц в дозі 600 мг (n = 29). Такий висновок можливо є результатом високої частоти поліморфізма CYP4502B6, який виникає з частотою 20% серед негроїдної раси в порівнянні з 3% серед осіб з білим кольором шкіри. Частота поліморфізму CYP2B6 може також пояснити високі рівні токсичності в деяких дослідженнях.

Рекомендації:

·  Пацієнти з масою тіла нижче 60 кг: використання ефавіренцу в дозі 600 мг/добу за один прийом.

·  Пацієнти з масою тіла понад 60 кг: використання ефавіренцу в дозі 800 мг/добу за один прийом; виконуючи визначення рівня ефавіренцу в крові 1 раз на два тижні.

Необхідно ясно дати зрозуміти пацієнтам, що можливо їм знадобится додаткові 200 мг ефавіренцу в доповнення до Атріпли.

Рифампіцин та невірапін

Рифампіцин та невірапін широко використовуються у країнах з обмеженими ресурсами, тому що вони дешеві та легко/абсолютно доступні. Деякі дані показують, що рифампіцин знижує рівні невірапіну на 20 – 55% .

ВООЗ пропонує, що для невірапіну не потрібно ніякого «вступного періоду», якщо пацієнт вже отримує рифампіцин – але вони не дають рекомендацій щодо оцінки цієї стратегії.

Для подолання проблеми низького рівня невірапіну при застосуванні рифампіцину, одне дослідження застосовує 400 мг невірапіну як початкову дозу, підвищуючи до 600 мг. Фармакокінетика була задовільна, але був високий рівень гіперчутливості до невірапіну у період підвищення його дози.

Два когортні дослідження показали високі рівні вірусної супресії ВІЛ стандартними дозами невірапіну та рифампіцину. Проте, в нещодавньому дослідженні 1283 пацієнтів, яким розпочинали ВААРТ на фоні рифампіцину, 209 осіб невірапіном та 1074 ефавіренцом, рівень вірусної невдачі був вищий з СШ 2,9 (ДІ 95%) в групі з невірапіном проти групи ефавіренцу або без протитуберкульозного лікування.

Ми рекомендуємо, що якщо існують альтернативи, рифампіцин не повинен бути в комбінації з невірапіном. Якщо немає альтернатив для використання рифампіцину з невірапіном, то повинні використовуватися звичайні дози і проведений терапевтичний лікарський моніторинг (TDM).

Рифампіцин та етравірин

Не має жодних даних та не проведено жодних досліджень. Існує думка що вони не повинні сумісно призначатися.

Рифампіцин та рилпівірин

Рифампіцин знижує до 90% рівень рилпівірину в плазмі крові, таким чином дані препарати не повинні призначатися сумісно.

Рифабутін та ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (NNRTIs)

Рифабутін та ефавіренц

Якщо рифабутін призначається сумісно з ефавіренцем, доза рифабутіну повинна бути підвищена до 450 мг/добу, через індукуючий ефект ефавіренцу, який знижує площу під кривою рифабутіну на 38% за даними одного невеликого дослідження.

Рифабутін та невірапін

Сумісне введення з невірапіном призводить до підвищення площі під кривою рифабутіну (17%) та максимальної концентрації (Сmax) (28%) та без змін в мінімальній концентрації (Сmin). Вплив на фармакокінетику невірапіну не суттєвий. Через високу міжсуб’єктну варіабельність, деякі пацієнти можуть бути в групі ризику по відношенню до розвитку токсичності рифабутіну. Вірогідно, рифабутін та невірапін може призначатися сумісно без регулювання доз кожного препарату, але необхідно більше доказів перед тим як ця стратегія може бути рекомендована.

Рифабутін та нові ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (NNRTIs)

Рифабутін може бути призначений з етравірином без корекції доз.

Рифабутін знижує рівень рилпівірину в плазмі крові на 50%, тому якщо обдва препарати призначаються, доза рилпівірину повинна бути подвоєна.

Рифампіцин та інгібітори протеаз (PIs)

Взагалі, інгібітори протеаз, як бустерні так і не бустерні, не повинні сумісно призначатися з рифампіцином, замість останнього повинен розглядатися рифабутін.

Небустерні інгібітори протеаз

Рифампіцин спричиняє зниження на 75 – 95% плазмового рівня інгібіторів протеаз окрім ритонавіру. Таке зниження призводить до втрати антивірусної активності режимів, які включають інгібітори протеаз, і як результат появу антиретровірусної резистентності.

Оскільки ритонавір сам є інгібітором CYP3A4, він може використовуватися в комбінації з рифампіцином, коли призначений в повній дозі – 600 мг двічі на добу. Однак, така висока доза ритонавіру погано переносится та рідко використовується.

Бустерні інгібітори протеаз

Більшість пацієнтів отримують інгібітори протеаз з низькими дозами ритонавіру (100 чи 200 мг/добу), користуючись їх самостійним ферментним-інгібуванням. Ритонавір підвищує концентрацію інших інгібіторів протеаз, дозволяючи застосовувати більш переносимі дози.

Саквинавір/ритонавір

Доза 400 мг двічі на день ритонавіру з 400 мг саквінавіром використовувалися з рифампіцином з допустимою фармакокінетикою інгібіторів протеаз. При дослідженні ВІЛ-позитивних пацієнтів, які отримували протитуберкульозну терапію із включенням рифампіцину та отримували саквінавір 1600 мг з ритонавіром 200 мг на добу, рівні саквінавіру були неадекватні.

Проведене вивчення фармакокінетики у здорових волонтерів, які отримували саквінавір/ритонавір та рифампіцин, показало тяжку гепатотоксичність. Підвищення рівнів трансаміназ спостерігалося більше, ніж в 20 раз вище норми.

Таким чином, саквінавір/ритонавір не рекомендується застосовувати з рифампіцином.

Лопінавір/ритонавір

Дані відносно взаємодії рифампіцину зі стандартними дозами лопінавіру/ритонавіру пропонують, що низькі дози ритонавіру не компенсують індукуючий ефект рифампіцину на метаболізм лопінавіру.

Розповсюджена стратегія у країнах, що розвиваються, для пацієнтів з невдачою застосування ненуклуозидних інгібіторів зворотньої транскриптази, у яких виник ТБ, - це призначити лопінавір/ритонавір з підвищеними дозами ритонавіру. Як тільки доза ритонаіру була підвищена до 400 мг/добу двічі на день, концентрація лопінавіру ставала адекватною у 9 із 10 пацієнтів, але спостерігалася висока частота підвищення трансаміназ, ліпідів та шлунково-кишкової токсичності.

Вивчення фармакокінетики на здорових волонтерах нагадувало вивчення саквинавіру та було рано обмежене через високу частоту трансаміназ.

Атазанавір/ритонавір

Нещодавно дані досліджень запропонували, що атазанавір з чи без посиленням ритонавіром мав неблагоприємну фармакокінетику при призначенні сумісно з рифампіцином, внаслідок зниження концентрації атазанавіру на > 80%.

Тіпранавір/ритонавір

Рифампіцин знижує концентрацію триптонавіру на 80%.

Дуранавір/ритонавір

Взаємодія між дуранавіром та рифампіцином ще не досліджена. Відповідно до інших інгібіторів протеаз, на теперішній час не рекомендується сумісно застосовувати рифампіцин з дуранавіром.