Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 56 )

V. Частий моніторинг сироваткових рівнів АСТ (чи АЛТ), білірубіну та симптомів. Як тільки АСТ знизиться до рівня не більш як вдвічі вище норми та відбудеться значне покращення симптомів, препарати І ряду можуть бути відновлені, використовуючи режими поновлення терапії. Дані режими базуються на загальній практиці, і не були підтверджені в клінічних випробовуваннях. Нещодавні дослідження серед ВІЛ-негативних пацієнтів або пацієнтів, ВІЛ-статус яких невідомий, пропонують, що як тільки рівень АСТ/АЛТ досягне < 100 МО/л, відновлення режиму можливе у повних добових дозах – чи можливо застосовувати дану пропозицію щодо ВІЛ-інфікованих залишається не ясним.

VI. Якщо препарати не можуть бути поновлені чи початкова реакція становить загрозу для життя, повинні використовуватися альтернативні режими (дивись «Cупутня патологія печінки»).

Cупутня патологія печінки

Всі пацієнти повинні бути обстежені на активні вірусні гепатити В та С. Найбільш високий ризик щодо гепатотоксичності серед осіб з супутньою патологією печінки становить піразинамід, потім ізоніазид і тільки потім рифампіцин.

Ізоніазид та рифампіцин невід’ємні препарати в короткострокових режимах протитуберкульозної терапії та повинні використовуватися у всіх можливих випадках, навіть при наявності супутньої патології печінки.

У пацієнтів з вихідними підвищеними рівнями трансаміназ, поріг для встановлення гепатотоксичності має становити підвищення трансаміназ в 2 – 3 рази від верхньої межі норми.

При розвитку гепатотоксичності можуть бути використані інші режими, наприклад:

І. Уникнення піразинаміду та лікувати ізоніазидом та рифампіцином 9 місяців, приєднавши етамбутол в перші 8 тижнів чи доки буде отримана чутливість до ізоніазиду чи рифампіцину.

ІІ. Уникнення ізоніазиду та лікувати рифампіцином, етамбутолом та піразинамідом 2 місяці, з послідуючим продовженням застосування рифампіцину та етамбутолу протягом 10 місяців.

ІІІ. Використання тільки одного потенційно гепатотоксичного препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки в тяжкій стадії та лікування рифампіцином + етамбутолом 12 – 18 місяців, переважно з іншим препаратом, таким як фторхінолон в перші 2 місяці. Немає досліджень в підтримку цих рекомендацій.

У пацієнтів з супутніми захворюваннями печінки повинен здійснюватися ретельний клінічний та лабораторний контроль для розпізнавання медикаментозного ураження печінки. Цей контроль повинен включати визначення, як мінімум, кожні 2 тижні сироваткового рівня АСТ (чи АЛТ), визначення кількості тромбоцитів та протромбінового часу. Пацієнтам мають бути пояснені такі симптоми, як анорексія, нудота, блювання, біль у животі, жовтяниця, про виникнення яких вони мають обов’язково повідомити лікаря.

Шлунково-кишкові розлади

Епігастральний біль, нудота, блювання найбільш поширені, особливо в перші 2 – 3 тижні після початку протитуберкульозної терапії. Якщо у пацієнта немає даних за наявні захворювання печінки і якщо він не піддається симптоматичному лікуванню, наприклад поряд із застосуванням протиблювотних засобів, він можуть:

·  приймати препараті під час їжі (за вийнятком доз рифампіцину ниже від 600 мг/добу); їжа затримує чи знижує всмоктування ізоніазиду та рифампіцину, але ефект зменшується з невеликим клінічним значенням;

·  змінити час дозування;

·  включити в режими препарати, які не мають обмежень щодо прийомів їжі, такі як рифабутін, етамбутол, піразинамід та фторхінолони.

Пацієнти повинні уникати розділення дози чи, якщо можливо, заміни на альтернативний препарат, хоча подвоєння дози, наприклад піразинаміду, може покращити переносимість.

Периферична нейропатія

Нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (NRTIs) диданозин (ddI) та d4T викликають периферичну нейропатію, а також виникає додаткова токсичність ізоніазиду, якщо він використвується з d4T. У пацієнтів, які вже отримують даний АРВ препарат, якщо можливо, повинна бути знайдена альтернатива ізоніазиду.

Всім пацієнтам, які отримують ізоніазид, повинен бути призначений ізоніазид в добовій дозі 10 мг. При виникненні периферичної нейропатії доза піридоксину має бути підвищена до 50 мг тричі на добу.

Рекомендації

d4T не повинен використовуватись як складова ВААРТ режиму, якщо відбувається одночасне призначення ізоніазиду. У пацієнтів при ВААРТ із країн з обмеженими ресурсами, де d4T широко використовується на початку терапії, повинно бути проведена заміна на альтернативний нуклеозид.

Висип

Висип, як правило, помірний або середнього ступеню тяжкості і виникає переважно в перші 2 місяці лікування. Його треба усувати подібним шляхом, як і усунення висипу у реакціях гіперчутливості від невірапіну. Висип середнього ступеню тяжкості без ураження слизових оболонок може лікуватись симптоматично. Більш розповсюджений та прогресуючий висип, який супроводжується системними симптомами, вимагає відміни всіх препаратів та після одуження обережного повторного введення препаратів відповідно до протоколу.

Одна зі складових проблеми – це те, що пацієнти можуть також нещодавно почати приймати ко-тримоксазол чи АРВ препарати і таким чином ідентифікувати препарат, який викликав висип, становить труднощі.

Абсорбція препаратів

У ВІЛ-інфікованих повідомлялося про мальабсорбцію всіх ПТП І ряду, а також етіонаміду та циклосерину. Також, всмоктування препаратів може знижуватися у пацієнтів з низьким рівнем CD4-клітин через ентеропатію, зумовлену ВІЛ та ВІЛ-асоційованими захворюваннями стравоходу. Субтерапевтична плазменна концентрація може призвести до невдачі лікування та розвитку резистентності. Хоча деякі дослідження показують нижчі рівні пікової концентрації рифампіцину та етамбутолу, рівно як і низьку «площу під кривою» в порівнянні з контролем, інші дослідження показують, що рифампіцин добре всмоктується у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи хворих на СНІД, чи у яких розвинулася діарея. Декілька досліджень демонструють корреляцію між невдачею лікування і низькою абсорбцією.

Терапевтичний лікарський моніторинг (TDM) протитуберкульозних препаратів

Декілька досліджень показують, що терапевтичний лікарський моніторинг (TDM) покращує ефективність лікування, тож використання його при ТБ було переглянуто. Однак, він може бути розглянутий у популяції пацієнтів, які:

·  мають високий ризик мальабсорбції ПТП;

·  мають неадекватну відповідь на ДОТ із застосуванням препаратів І ряду;

·  лікуються з приводу МР ТБ;

·  отримуюють нестандартні протитуберкульозні режими або отримують нестандартні дози;

·  отримують бустерні інгібітори (PIs) протеаз в комбінації з рифабутіном із визначенням концентрацій препаратів тричі на тиждень.

Однією із проблем, пов’язаних з визначенням концентрацій ПТП, є те, що кінетика всмоктування є непередбачуваною. Ось чому складно зрозуміти, коли вимірювати пікову плазмову концентрацію, і вірогідно, найкраще перевіряти більш ніж один момент пост-дози, якщо це можливо. Якщо було виміряно рівень рифабутіну, необхідно також забезпечити вимірювання рівня 25-0-дезацетил рифабутіну, активного метаболіту рифабутіну.

Рішення щодо дозування може викликати труднощі, оскільки можуть виникати затримки в отриманні лікарями результатів.

Терапевтичний лікарський моніторинг (TDM) антиретровірусних препаратів

Терапевтичний лікарський моніторинг (TDM) може бути доречним для інгібіторів протеаз (PIs) та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази (NNRTIs), особливо коли режими комлексні, коли відсутня доступна інформація щодо фармакокінетики та коли виникає вірусологічна невдача.

Коли розпочинати ВААРТ

Оптимальний час для початку ВААРТ у ко-інфікованих ТБ/ВІЛ-інфекцією пацієнтів стає більш очевидним. Дані проспективних досліджень у країнах, що розвиваються, допомагають відповісти на це запитання. Надавши важливе значення цій області, ми намагалися забезбечити деяку прагматичну настанову.

Лікарі мають зважити ризик прогресування ВІЛ-інфекції проти небезпеки початку ВААРТ, яка включає токсичність, побічні ефекти, СІР, медикаментозну взаємодію. АРВ та протитуберкульозні препарати беруть участь у схожих ланках метаболізму та елімінації, та численні лікарські взаємодії можуть призвести до субтерапевтичних плазменних рівнів як одного, так і всіх препаратів. Поєднання токсичних профілів може призвести до перерв протитуберкульозної чи АРВ терапії з послідуючою мікробіологічною чи вірусологічною невдачею. Смертність в перші місяці протитуберкульозного лікування може бути спричинена самим ТБ, в той час як більш пізня смертність у ко-інфікованих осіб характерна для прогресії ВІЛ-інфекції.

ВІЛ-інфіковані пацієнти з кількістю СD4-клітин > 350 кл/мл мають низький ризик прогресії ВІЛ чи смерті протягом наступних 6 місяців протитуберкульозного лікування, в залежності від віку та вірусного навантаження. Необхідно постійно здійснювати моніторинг кількості СD4 клітин у таких пацієнтів, і можна утриматися від АРВ терапії протягом короткострокового курсу протитуберкульозного лікування.

У Великобританії більшість пацієнтів з ТБ мають низький рівень СD4, як правило <100 кл/мл. У таких пацієнтів ВААРТ покращує виживаність, але вона може бути ускладнена СІР чи медикаментозною токсичністю. Дані досліджень вказують на те, що при рівні СD4<100 кл/мл існує ризик виникнення, у короткі строки, подальших СНІД-індиаторних захворювань, та високий ризик смертності. В таких випадках ВААРТ повинна бути розпочата, як тільки стане можливою. Деякі лікарі перед призначенням ВААРТ віддають перевагу почекати до 2-х тижнів після початку протитуберкульозного лікування, це дає можливість діагностувати та усунути будь-яку ранню токсичність та проблеми з прихильністю.

§  Рандомізоване дослідження (SAPIT study) порівняло дві групи, які розпочали ВААРТ протягом протитуберкульозного лікування (одна група розпочала ВААРТ протягом 4 тижнів з моменту початку протитуберкульозного лікування; інша група - протягом 4 тижнів після завершення інтенсивної фази протитуберкульозного лікування) з контрольною групою, якій не призначали ВААРТ до завершення протитуберкульозного курсу ХТ. Дані показали, що затримка в призначенні ВААРТ до завершення курсу протитуберкульозного лікування асоціюється з достовірним зростанням смертності, навіть якщо рівень СD4 становив >200 кл/мл, але були зафіксовані декілька клінічних випадків. Ми не знаємо, чи шестеро пацієнтів із 86, які померли, мали ТБ та їх рівень СD4>200 кл/мл на момент смерті (в цьому SAPIT study).