Туберкульоз. Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах (стр. 55 )

Рифабутін та інгібітори протеаз

Небустерні інгібітори протеаз

Використання рифабутіну при лікуванні ТБ у ВІЛ-позитивних пацієнтів було обговорено вище. Рифабутін може бути призначений з небустерними інгібіторами протеаз за винятком саквінавіру, хоча вони рідко використовуюються на практиці. Співвідношення між індукцією рифабутіну та інгібуванням інгібіторів протеаз на CYP3A4 говорить про те, що доза рифабутіну повинна бути знижена з 300 до 150 мг/добу для уникнення гепатотоксичності.

Бустерні інгібітори протеаз

Якщо інгібітори протеаз використовуються з низькими дозами бустерного ритона віру, доза рифабутіну повинна бути знижена до 150 мг тричі на тиждень. Ця рекомендація отримана при вивченні та моделюванні фармакокінетики. Не має даних про результати лікування як ВІЛ-інфекції, так і ТБ при застосуванні цієї стратегії. При цьому прихильність до лікування повинна ретельно контролюватися, так як доза рифабутину може стати неадекватною, якщо одночасно не приймаються бустерні інгібітори протеаз. Якщо можливо, повинні вимірюватися рівні інгібіторів протеаз. Були повідомлення про розвиток резистентності при застосуванні рифабутину тричі на тиждень в дозі 150 мг з бустерними інгібіторами протеаз. У цих пацієнтів було неможливо виміряти рівень лікарської речовини, хоча можливо були інші причини для цього. Лікарі можуть розглянути можливість вимірювання рівня рифабутину та його активного метаболіту 25-0-дезацетилрифабутін, при умові що результати будуть отримані своєчасно.

Тяжкі взаємодії можуть виникнути, коли використовується «рятувальна терапія», така як призначення інтегрази, інгібіторів протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази. Рифабутін більш безпечний, ніж рифампіцин, але декілька фактів змушують лікаря до відповідної модифікації дози. Терапевтичний лікарський моніторинг (TDM) є рекомендованим.

Рекомендації щодо рифаміцинів та бустерних інгібіторів протеаз

Ми не рекомендуємо застосовувати комбінації інгібіторів протеаз/ритонавіру з рифампіцином. Якщо можливо, ВААРТ слід скоригувати, щоб уникнути призначення інгібіторів протеаз. Якщо у ВААРТ є вкрай необхідним застосування інгібіторів протеаз, то повинен призначатись рифабутін замість рифампіцину.

Рифаміцини з інгібіторами інтегрази

Ралтегравір метаболізується ферментом UGT1A1 в процесах глюкоронідації. Рифампіцин є індуктором UGT1A1 і таким чином знижує рівень ралтегравіру приблизно на 60%. Оскільки антивірусна активність ралтегравіру проявляється при застосуванні ралтегравіру в дозі 200 мг двічі на добу і вона подібна до рекомендованої дози (400 мг двічі на добу), більш ранні рекомендації застосовували стандартні дози ралтегравіру в комбінації з рифампіцином. Існує принаймні одне повідомлення про невдачу ралтегравіру при застосуванні в такому режимі.

Подальше вивчення фармакокінетики показало, навіть при подвоєнні дози ралтегравіру до 800 мг двічі на добу, мінімальна концентрація (С trough) ралтегравіру знаходиться на нижньому кінці діапазону мінімальної концентрації, що показали клінічні випробовування ралтегравіру без рифампіцину. З цього слідує, що для ралтегравіру більш важливий показник «площа під кривою» 24 години, ніж мінімальна концентрація препарату у дослідженні фармакокінетики та фармакодинаміки препарату, і таким чином доза 800 мг двічі на добу може бути адекватною.

Так як існує невеликий клінічний досвід комбінацій таких доз, таку комбінацію варто уникати при наявності альтернатив.

Елвітегравір метаболізується ферментом CYP3A4 і не повинен призначатися з рифампіцином.

Дослідження щодо застосування комбінацій з рифабутіном пропонують призначення стандартних доз ралтегравіру та рифабутіну.

Рифаміцини та антагоністи CCR5

Маравірок метаболізується CYP3A4 і рифампіцин знижує його рівень. Використання маравіроку з рифампіцином не рекомендується, особливо з іншим ферментним індуктором ефавіренцом. Якщо ж все таки вони призначаються, вони мають використовуватися з обережністю і доза маравіроку повинна бути подвоєна до 600 мг двічі на добу. Немає данних відносно взаємодій з рифабутіном, але припускають, що концентрація маравіроку буде адекватною і таким чином маравірок може використовуватися в стандартних дозах з рифабутіном.

Рифампіцин та енфувіртід

Не виявлено суттєвих взаємодій між рифаміцинами та енфувіртідом.

Ізоніазид

Фармакокінетика чи клінічна взаємодія між ізоніазидом та АРВ препаратами не були широко дослідженні. Дослідження in vitro показали, що ізоніазид є слабким інгібітором CYP3A4. При використанні ізоніазиду сумісно з рифампіцином (індуктором), інгібуючий ефект ізоніазиду нівелюється.

Режими, які позбавлені рифампіцину

Ко-інфекція ТБ/ВІЛ може лікуватися режимами, які виключають наявність рифампіцину, але вони малоефективні та супроводжуються високою частотою рецидивів. Вони мають бути розглянуті у пацієнтів з тяжкими токсичними реакціями від рифампіцину, де десенсибілізація та повторне введення останнього супроводжувалося невдачею, або у тих пацієнтів, МБТ яких має резистентність до рифампіцину. Існує огляд літератури щодо міжмедикаментозних взаємодій між протитуберкульозними режимами ХТ, які позбавлені рифампіцину, та АРВ препаратами.

Поєднання токсичних ефектів антиретровірусної та протитуберкульозної терапій

Побічні реакції широко розповсюджені серед пацієнтів з ко-інфекцією ТБ/ВІЛ, особливо якщо вони паралельно знаходяться на ВААРТ.

Висип, лихоманка, гепатити - поширені побічні ефекти ПТП, особливо для рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази та ко-тримоксазол викликають аналогічні побічні реакції. Сумісне призначення цих препаратів призводить до труднощів клінічного прийняття рішення щодо їх ведення, особливо якщо побічні реакції від ВААРТ чи протитуберкульозної терапії розвинулися одночасно. У дослідженні, проведеному у південно-східній Англії, було зафіксовано всього 167 епізодів побічних ефектів у 99 (54%) з 183 пацієнтів, для яких дані терапії були доступні. Побічні реакції призводили до припинення чи перерв як протитуберкульозної, так противірусної терапії у 63 (34%) пацієнтів з 183 пацієнтів. Як правило, побічні ефекти виникали в перші 2 місяці лікування і проявлялися периферичною нейропатією (38 пацієнтів; 21%), висипом (31 пацієнт; 17%), шлунково-кишковою непереносимістю (18 пацієнтів; 10%), гепатитами (11 пацієнтів; 6%) та неврологічними розладами (12 пацієнтів; 7%). Рифампіцин часто розглядався лікарями в якості причини виникнення ускладнень та розвитку побічних реакцій у 2/3 випадків.

При порівнянні з ВІЛ-негативними пацієнтами з ТБ, більш високий рівень серйозної токсичності (ІІІ/IV рівень) був виявлений у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, але не виявлено різниці в групах щодо перерв в лікуванні ТБ.

Коментар робочої групи: Забезпечення антиретровірусної терапії хворим на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ (згідно з рекомендаціями ВООЗ)

WHO policy on collaborative TB/HIV activities: guidelines for national programmes and other stakeholders – WHO, 2012.

1.  АРТ необхідно призначати всім хворим на ТБ, що живуть з ВІЛ, незалежно від числа клітин CD4 (нагальна рекомендація, низька якість наукових даних).

2.  Протитуберкульозне лікування необхідно починати першим, а потім якомога швидше починати АРТ (протягом 8 перших тижнів лікування) (нагальна рекомендація, середня якість наукових даних). ВІЛ-інфіковані, хворі на ТБ, з вираженою імуносупресією (наприклад при числі клітин CD4 менше 50/мм3) повинні отримувати АРТ відразу протягом перших 2 тижнів після початку лікування ТБ.

3.  Ефавіренц повинен використовуватися в якості пріоритетного ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази у пацієнтів, які розпочали АРТ в період лікування ТБ (нагальна рекомендація, висока якість наукових даних).

Коментар робочої групи: British HIV Association guidelines for the treatment of TB/HIV coinfection 2011

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність найбільш розповсюджена та потенційно небезпечна побічна реакція. Вона визначається якщо:

·  рівень аспартатамінотрансферази (АСТ) чи аланінамінотрансферази (АЛТ) > 3 від верхньої межі норми при наявності симптомів, чи

·  рівень АСТ чи АЛТ > 5 від верхньої межі норми при відсутності симптомів.

Інші випадки гепатитів, такі як поєднання медикаментозного та вірусних гепатитів, повинні бути дослідженні.

Гепатотоксичність може бути спричинена багатьма лікарськими препаратами при лікуванні ТБ у ВІЛ-позитивних пацієнтів, таких як наприклад азоли, макроліди, а також не вся гепатотоксичність завжди викликана протитуберкульозним лікуванням.

Гепатотоксичність викликана ізоніазидом у загальній популяції і зростає з віком, виникає в < 0,3% у пацієнтів молодших 35 років та в 2,3% у старших 50 років. Вона більш притаманна для осіб, які зловживають алкоголем, та при ко-інфікуванні вірусом гепатиту С, а також у осіб, які приймають рифампіцин. Висока частота побічних реакцій вимагає корекції терапії, що було відмічено у ВІЛ-позитивних пацієнтів, які вірогідно мали деякі чи всі фактори ризику, зазначені вище. Частота побічних реакцій була 26% в одній ВІЛ-інфікованій когорті в порівнянні з 3% в ВІЛ-неінфікованій групі, інші дослідження показали схожі результати.

Інше дослідження показало невелике зростання гепатотоксичності у ВІЛ-позитивних осіб з ТБ, хоча тільки 16,3% отримували АРТ , а також дане дослідження включало дітей.

Рекомендації щодо ведення гепатитів:

І. Негайно відмінити всі потенційно гепатотоксичні препарати, включаючи ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, АРВ препарати та ко-тримоксазол.

ІІ. Обстежити пацієнта на маркери крові вірусних гепатитів А, В та С.

ІІІ. Виключити інші причини гепатотоксичності, включаючи алкоголь.

ІV. Оскільки лікування гепатиту може потребувати довшого часу, поки випадок гепатиту буде ідентифікований, може бути необхідним лікування із застосуванням двох чи більше ПТП без суттєвого ризику гепатотоксичності, таких як етамбутол, стрептоміцин, амікацин/канаміцин, капреоміцин чи фторхінолони (N. В. Моксифлоксацин може спричиняти тяжку гепатотоксичність).