Аритмии сердца (стр. 20 )

В кардиологической практике ис­пользуют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безвод­ного основания. Хинидина бисуль­фат (хинитард, кинилентин) — таб­летка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает про­лонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таб­летка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквива­лентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального вве­дения (в стационаре) используют ам­пулы по 10 мл, содержащие 80 мг хи­нидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капель­ного вливания — 25 мг/мин. Внутри­мышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).

Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, неже­лательными реакциями, которые мо­гут быть связаны: 1) с идиосинкра­зией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и на­блюдают за ним в течение несколь­ких часов — до суток. О наличии из­быточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в тече­ние первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматиче­ском удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной сла­бостью, лихорадкой гиперчувстви­тельность к хинидину может маски­роваться. В общем, идиосинкразию и гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев ле­чения хинидином.

Хинидиновая интоксикация разви­вается в разной степени у 20—30% больных. Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Раз­личают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выб­роса (ФВ) левого желудочка, расши­рение комплекса QRS (если оно боль­ше 30% от исходного значения, ин­токсикация считается тяжелой), уд­линение интервала Q—Т на ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние го­ды (при использовании умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регист­рируются блокады ножек, АВ блока­ды дистального типа, угнетение фун­кции СА узла у больных с синдро­мом слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает в спинномозговую жид­кость, где его концентрация может со­ставлять 16% от концентрации нес­вязанного хинидина в плазме. К лег­ким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухуд­шение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются же­лудочно-кишечные расстройства: ди­арея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти ре­гистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хини­дина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хро­ническим гепатитом или циррозом пе­чени, а также застойной недостаточ­ностью кровообращения. У больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.

Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин спо­собствует возрастанию в 2 раза и бо­лее уровня дигоксина в плазме, за­медляя его выделение в почках. В ре­зультате концентрация дигоксина мо­жет достигнуть токсического уровня [, 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном на­значении этих двух веществ дозу ди­гоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего кли­ренса хинидина и соответственно по­вышению его концентрации в плаз­ме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыве­дения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: нат­рия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоа­гулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечени­ем. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздейст­вие хинидина на наджелудочковые тахикардии.

В заключение следует указать про­тивопоказания к назначению препа­ратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и рит­мы, кардиомегалия с сердечной недо­статочностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интокси­кация.

Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаинамида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступ­ность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтиче­ская концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» ново­каинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достига­ется через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаружи­вают в крови уже через 2 мин, наибо­лее высокий уровень в плазме при­ходится на 20—30 мин. После введе­ния препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [ и др., 1981]. Период полураспределения новокаи­намида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей ра­вен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Толь­ко 15—20% плазменного новокаина­мида связываются с белками [Ka­tes R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.

Обменным превращениям в пече­ни подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной ме­таболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, дости­гающей 70% активности новокаина­мида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяри­зацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в пе­чени. У первых период полувыведе­ния новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концентрация NAPA в плазме, чем у быст­рых «ацетиляторов».

Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в сред­нем равняется 11 мг/л. Период полу­выведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъек­ции новокаинамида NAPA обнаружи­вают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени за­висит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделя­ется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между по­чечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависи­мость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плаз­ме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыве­дения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравне­нию со средней величиной у здоро­вых людей.

Электрофизиологические эффекты новокаинамида in vitro весьма сход­
ны с действием хинидина. Подчерк­нем, что физиологический автоматизм клеток Пуркинье под влиянием ново­каинамида тормозится, однако анор­мальный автоматизм может усили­ваться. Понижается амплитуда за­держанных        постдеполяризаций (триггерная активность), вызываемых дигиталисом в волокнах Пуркинье [Hewett К., Eosen M., 1980]

После внутривенного введения новокаина­мида в дозе, обеспечивающей его те­рапевтическую концентрацию в плаз­ме (15 мг/кг), происходят небольшое учащение синусового ритма, укороче­ние времени восстановления автоматизма СА узла и времени синоатриального проведения (ваголитические эффекты)4, удлинение ЭРП и времени
проведения в предсердиях, сокращение синусовой и предсерднои эхозон, т. е. возможности образования сину­совых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведе­ния импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое дей­ствие) . Правда, у больных с повреж­денным АВ узлом новокаинамид мо­жет усилить степень АВ узловой бло­кады. Интервал Н—V и ЭРП в си­стеме Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препара­та и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно боль­шее удлинение рефрактерности в же­лудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует по­давлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм re­entry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать умень­шение сердечного выброса, замедле­ние кровотока, понижение АД. От­рицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффек­том NAPA.