Аритмии сердца (стр. 23 )

Токаинид (тонокард). Создание токаинида явилось итогом интенсив­ных попыток получить противоарит-мический препарат того же типа, что и лидокаин, который можно было бы принимать длительное время внутрь для лечения и профилактики желу­дочковых аритмий. Токаинида гидро­хлорид быстро и почти полностью всасывается, его биодоступность дос­тигает 95%. Объем распределения составляет 2,8 л/кг; максимальный уровень в плазме определяется меж­ду 60 и 90 мин; границы терапевти­ческой концентрации лежат в преде­лах 5—19 мг/л; около половины пре­парата связывается с белками плаз­мы. Период полувыведения токаини-да у больных без нарушений функ­ции почек в среднем равен 13 ч [Graffner С. el al., 1980]. Общий кли­ренс колеблется от 115 до 140 мл/мин. Около 40% удаляется с мочой в не­измененном виде, 25% дозы— в фор­ме глюкуронового конъюгата — N-карбокситокаинида. В плазме на­ходят 2 метаболита токаинида: глю-куронид и лактоксилидид. Они, по-видимому, мало влияют на лечебные и токсические эффекты токаинида.

По своим электрофизиологическим свойствам токаинид весьма напоми­нает лидокаин, укорачивая ПД и ЭРП волокон Пуркинье и замедляя их автоматизм [Rosen M., Wit A., 1983]. При внутривенном введении препарата происходят умеренное по­вышение ОПС и легкий подъем АД. У больных в первые сутки острого инфаркта миокарда после внутри­венного введения токаинида несколь­ко учащается синусовый ритм, по­нижается МО (*»—6%), возрастают ОПС ( + 10%) и диастолическое давление (~ + 5 %). Через 30— 45 мин все гемодинамические показатели возвращаются к исходному уровню. Прием токаинида внутрь не отражается на функции сердца и системе кровообращения.

Токаинид показан больным с же­лудочковыми аритмиями, в основном тем, которые страдают хронической ИБС и перенесли инфаркт миокарда. Однако, подобно многим другим про-тивоаритмическим препаратам, он не предотвращает возникновение ФЖ при остром инфаркте миокарда и вне­запную смерть у больных хроничес­кой ИБС, страдающих тяжелыми желудочковыми аритмиями.

Побочные реакции при дозировке токаинида 400 мг 3 раза в день встре­чаются редко. Более высокие дозы препарата могут вызывать преходя­щие симптомы, связанные с повреж­дением ЦНС (парестезии, атаксия, нечеткость зрения). Иногда появля­ются легкие желудочно-кишечные расстройства, а также небольшое по­вышение титра антиядерных антител. Сочетанное лечение больных токаи-нидом и дигиталисом протекает без дополнительных осложнений. Ком­бинация токаинида с пропранололом или с хинидиноподобными вещества­ми усиливает противоаритмические эффекты, при этом можно использо­вать сниженные дозы препаратов. Токаинид может быть назначен боль­ному, имеющему удлинение электри­ческой систолы. Однако проаритмо-генное действие токаинида наблюда­ется в 10% случаев [Podrid P., 1983]. Препарат противопоказан при повы­шенной иммунологической активно­сти и склонности к лейкопении.

Мексилетин (мекситил). Структур­но сходный с лидокаином, мексиле-тина гидрохлорид быстро и хорошо всасывается. Однако этот процесс за­медляется при инфаркте миокарда, а также на фоне действия обезболи­вающих наркотических средств, осо­бенно морфия. Биодоступность пре­парата при приеме внутрь составляет 85%, эффективная терапевтическая концентрация в плазме лежит в пре­делах 0,5—2 мг/л; она достигается в течение 2—4 ч после приема 200—400 мг и поддерживается на том же уровне, если больной продолжает принимать от 600 до 1000 мг мекси-летина в день. После внутривенной инъекции противоаритмическое дей­ствие проявляется уже через 4— 5 мин. Примерно 70% препарата свя­зывается с белками плазмы. Период полувыведения у здоровых людей ко­леблется от 9 до 12 ч; он удлиняется у больных острым инфарктом мио­карда до 18,6 ч. Препарат удаляется из организма в основном в результа­те метаболизма в печени; почечный клиренс в среднем равен 49 мл/мин. Лишь около 10% принятого внутрь мексилетина выводится в течение 72 ч в неизмененном виде с мочой, однако при понижении рН мочи до 5 почечная экскреция возрастает до 40-60% [Ronfeld R. et al., 1980].

В электрофизиологических реак­циях мексилетин тоже весьма сходен с лидокаином. Уменьшение Утах фа­зы О ПД сопровождается замедлени­ем скорости проведения импульса; ПД и ЭРП волокон Пуркинье укора­чиваются, их автоматизм тормозится, последнее в основном связано со сме­щением порогового потенциала к бо­лее положительному уровню. Препа­рат не воздействует на клетки с мед­ленным электрическим ответом, по­давляет вызванную дигиталисом триггерную активность [Rosen M., Wit A., 1983]. После внутривенной инъекции 200—250 мг мексилетина за 5 мин и последующего его влива­ния со скоростью 60—90 мг/ч не про­исходит изменений автоматизма СА узла, скорости СА проведения и реф-рактерности мышцы предсердий. Ско­рость проведения в АВ узле и его ЭРП тоже не претерпевают сущест­венных сдвигов. Интервал Н—V не меняется либо несколько удлиняется (в '/з случаев). В терапевтических дозах мексилетин не оказывает отри­цательного влияния на кардиогемо-динамику. D. Jewitt (1980) не обна­ружил каких-либо заметных призна­ков ослабления миокарда у больных, принимавших внутрь мексилетин в течение 3 мес.

Как лидокаину и токаиниду, мек-силетину присуще особенно сильное противоаритмическое действие при расстройствах желудочкового ритма у больных в остром периоде инфарк­та миокарда, при хронической ИБС, аритмиях, связанных с реваскуляри-зацией ранее ишемизированного мио­карда и т. д. [, 1980; и др., 1981; Кулико­ва А. Г. и др., 1981; и др., 1981; и др., 1585; и др., 1987; Kim S. et si., 1986]. Значительным препятствием для широкого и дли­тельного применения мексилетина являются вызываемые им токсичес­кие эффекты. Они возникают почти у 65% больных (особенно тогда, ког­да его концентрация в плазме пре­вышает 2 мг/л); более тяжелые ос­ложнения регистрируются у 35% больных; у 19% больных приходится прерывать лечение. В основном на­блюдаются патологические отклоне­ния со стороны ЦНС: нистагм, тре-мор, тошнота, рвота, судороги, атак­сия, головокружение. Описаны сер­дечно-сосудистые нарушения: арте­риальная гипотензия, остановка СА узла, СА блокада; аритмогенное дей­ствие— в 7% случаев.

Дифенин (дифенилгидантоин нат­рий, фенотоин, дилантин). С 1938 г. используется как противосудорожное средство при эпилепсии; в 50-х годах была показана эффективность этого препарата для лечения ЖТ. При приеме внутрь фенотоин медленно, но почти полностью всасывается. Об­менные превращения он претерпева­ет в печени, где его метаболиты свя­зываются с глюкуроновой кислотой и поступают с желчью в кишечник. Ос­новная часть метаболитов вновь ре-абсорбируется в кровь и выделяется с мочой (от 50 до 76% введенной до­зы); с мочой экскретируется до 5% неизмененного препарата. В плазме 93% фенотоина связывается с белка­ми. После однократного приема внутрь 400 мг фенотоина максималь­ный его уровень в плазме (2—5 мг/л) достигается в среднем к 8 ч (от 3 до 12 ч) с падением концентрации на 50% к 18—24 ч. При систематичес­ком приеме в дозе 400 мг в день ус­тойчивая терапевтическая концент­рация (10—12 мг/л) устанавливает­ся только к 6—12-му дню. 90% арит­мий, чувствительных к фенотоину, подавляются при его концентрации в плазме ниже 18 мг/л. Период полу­выведения препарата составляет 22-24ч.

Электрофизиологические эффекты фенотоина зависят от: прямого влия­ния на клеточные мембраны; воздей­ствия на ЦНС и периферические нервные структуры [, 1953; , 1953]; кон­центрации ионов К+ во внеклеточной среде. Подобно лидокаину, фенотоин заметно ускоряет процесс реполяри-зации, укорачивая ПД и ЭРП в во­локнах Пуркинье. Скорость спонтан­ной диастолической деполяризации замедляется в волокнах Пуркинье в большей мере, чем в СА узле. Препа­рат подавляет анормальный автома­тизм и задержанные постдеполяри­зации, вызываемые в волокнах Пур кинье дигиталисом. Кроме того, фе­нотоин обладает способностью пони­жать Vmax и амплитуду ПД в пов­режденных волокнах Пуркинье, у которых быстрый электрический от­вет сменяется на медленный. У боль­ных фенотоин в терапевтических до­зах не меняет либо ускоряет АВ уз­ловое проведение, ФРП А В узла укорачивается, интервал Р—R и комплекс QRS не претерпевают из­менений, интервал Q—Т заметно уко­рачивается. У дигитализированных больных, имеющих удлинение интер­вала Р—R, препарат может восстано­вить нормальное время АВ проведе­ния. При внутривенном введении от­мечается некоторое увеличение коро­нарного кровотока; частота сокраще­ний сердца практически не меняется; МО сердца остается на исходном уровне либо слегка понижается; мо­жет возникнуть легкая преходящая артериальная гипотензия. При прие­ме препарата внутрь гемодинамические сдвиги мало заметны.

Основным показанием для назна­чения фенотоина является дигита-лисные токсические аритмии, особен­но желудочковые. Известны трудно­сти, встречающиеся при лечении этих аритмий. Сердечные гликозиды выводятся медленно (дигоксин за первые сутки — на 38 %, дигиток-син — на 10%), и одна их отмена оказывается недостаточной для лик­видации тяжелых, иногда фатальных аритмий. Между тем особенно важно провести активное лечение дигита-лисной интоксикации в первые Здня. Имеющийся в распоряжении врача выбор лекарственных средств неве­лик. Пропранолол эффективен, но иногда он вызывает или усиливает артериальную гипотензию. Кроме то­го, этот препарат противопоказан больным, имеющим заболевания бронхов и легких. Электрическая кар-диоверсия опасна, поскольку она мо­жет спровоцировать ФЖ (см. гл. 5). В этих условиях фенотоин должен рассматриваться как препарат выбо­ра. После внутривенной инъекции 250 мг препарата (в 5 мл изотониче­ского раствора натрия хлорида) за 3—5 мин с повторением той же дозы через 5—10 мин (если возникает не­обходимость). ЖЭ и ЖТ, вызванные избытком дигиталиса, исчезают у 90% больных в течение 5 мин, диги-талисные наджелудочковые аритмии подавляются у 53%. В среднем эф­фективность фенотоина при аритми­ях этого рода составляет 62%. При нарушениях ритма недигиталисного происхождения успех достигается лишь в 4% случаев [Rosen M. et al., 1983]. Существует мнение, что само по себе удачное противоаритмическое лечение служит подтверждением ди-гиталисной природы аритмии. Веро­ятно, фенотоин следует использовать и для профилактики аритмий у лиц с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам. Правда, у де­тей активность фенотоина при неди-гиталисных желудочковых аритмиях выше, чем у взрослых.