Аритмии сердца (стр. 30 )

Главная фармакодинамическая особенность верапамила, отличаю­щая его от многих других противо-аритмических средств, состоит в спо­собности активно блокировать мед­ленные Са, Са—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует Са++ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его ам­плитуду клеток с медленным электри­ческим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также пов­режденные (гипополяризованные) во­локна миокарда предсердий, желу­дочков и волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее восприимчивы к вера-памилу клетки зон N и А—N; препа­рат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает длитель­ность ПД клеток с медленным элект­рическим ответом (влияние на К-проводимость), но при этом удлиня­ет их ЭРП, поскольку инактивиро-ванные медленные каналы восста­навливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клет­ки с быстрым электрическим отве­том. Хотя его местноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у но­вокаина, в терапевтических концент­рациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных пред-сердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье. Только при очень высоких концентрациях верапамила здесь может происходить торможе­ние Vmax. Препарат угнетает физио­логический автоматизм клеток СА узла и АВ соединения, а также-анормальный автоматизм, возникаю­щий в предсердных, желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у которых мембранный потенциал сни­жен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триг-герную активность, связанную с ран­ними и задержанными постдеполяри­зациями (при токсической дигитали-зации, избытке катехоламинов, ише­мии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ише-мические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и умень­шения различий между эндо - и эпи-кардиальной рефрактерностгао [Ki-mura Sh. et al., 1987]; он также спо­собен повышать порог ФЖ — в боль­шей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изуче­ния верапамила соответствуют экспе­риментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое прове­дение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжи­тельность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внут-рижелудочковое проведения (интер­валы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ре­троградного проведения и рефрак-терность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутри­венной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрас­тание конечно-диастолического дав­ления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотроп-ный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабе­вают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных ост­рым инфарктом миокарда отрица­тельный инотропный эффект верапа­мила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО серд­ца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение ве­рапамила для лечения наджелудоч-ковых аритмий, в особенности при­ступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулировании ритма при ФП, а также при не­которых особых формах ШТ. Вера­памил в основном хорошо переносит­ся больными. Побочные реакции воз­никают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения ре­гистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желу­дочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, голо­вокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артери­альной гипотензией (систолическое давление^100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью крово­обращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с цир­розом печени внутривенную дозу ве­рапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Ве-net L., 1985]. В основном нежелатель­ны сочетания верапамила с fi-адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч пос­ле лечения хинидином или новокаи-намидом (возможна асистолия). Ве­рапамил понижает почечный и пече­ночный клиренс дигоксина, что со­здает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значитель­но ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем ра­вен 3 ч; основной метаболит — деа-цетилдилтиазем; клиренс при внутри­венном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененно­го препарата [Benet L., 1985]. Дейст­вие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подоб­но верапамилу дилтиазем в изолиро­ванных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от концентрации препарата. При очень вы­сокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка уко­рачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комп­лекс QRS и интервал Q—Т не меня­ются. Главные «объекты» воздейст­вия дилтиазема — СА узел, где тор­мозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется прово­димость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема за­метно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимущест­вом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его со­четание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выражен­ных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимо­действует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилак­тики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид наз­начают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 ра­за в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердеч­ной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свой­ства традиционных антагонистов Са. Однако он отчетливо вызывает до­полнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объеди­няет в себе качества противоаритми-ческих средств IV, I и, по-видимому. III класса. Соответственно угнетает­ся Vmax и увеличивается рефрактер-ность в миокардиальных сократи­тельных волокнах и в волокнах Пур-кинье. У больных происходит удли­нение интервалов А—Н, Н—V (в небольшой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, АВ узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комп­лекс QRS расширяется незначитель­но. Бепридила гидрохлорид устраня­ет у больных приступы АВ реци-прокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В до­зе 500 мг он предотвращает воспро­изведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Ргу-stowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигита-лисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгод­ных фармакокинетических характе­ристик: он почти полностью всасы­вается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благода­ря столь длинному периоду полувы­ведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепри­дил замедляет синусовый ритм, по­нижает ОПС и усиливает коронар­ный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться про-аритмогепным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмо-генном) действии противоарит-мических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным дейст­вием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиоло­гических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в по­следние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритми-ческих средств и могут быть причи­ной внезапной аритмической смерти больных [ и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчеркнуть, что у большинства больных по­добные эффекты не связаны с пере­дозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникнове­ние новой под воздействием проти-воаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неодно­родны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности репо-ляризации и соответственно — усиле­ния дисперсии рефрактерности мио­карда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмиче-ских классов). С теоретических по­зиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах спо­собствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значе­ние возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаин-амид) . Еще один аритмогенный меха­низм связан с ваголитическими реак­циями, более свойственными дизопи-рамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, на­против, способен вызывать (при оп­ределенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выде­ления катехоламинов. Большое зна­чение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалие-мия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигита-лизация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (пе­ренесенный инфаркт миокарда), низ­кая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления арит­мий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.