Аритмии сердца (стр. 27 )

В клинической практике в-адрено-блокаторы широко применяют для лечения как наджелудочковых, так и желудочковые аритмий [Goumel P. е! al., 1987]. К последним особенно от­носятся аритмии у больных с ПМК, врожденным синдромом длинного ин­тервала Q—Т, ЖТ, вызываемые фи­зической нагрузкой, и катехоламино-зависимые аритмии (см. гл. 12). По мнению В. Singh, К. Nademanee (1987), в-адреноблокэторы — пока единственные лекарственные средст­ва, которые способны снизить число случаев внезапной смерти среди больных, перенесших инфаркт мио­карда. У больных гипертонической болезнью, страдающих нарушениями сердечного ритма, fi-адреноблокато-ры одновременно вызывают два эф­фекта: снижение АД ц устранение аритмий [, 1977, 1983; , , 1985].

Эти препараты, в общем, вполне удовлетворительно переносятся боль­ными. Нежелательные реакции воз­никают у 12—16% больных (чувство усталости, мышечной слабости, угне­тение, бессонница, тяжелые сновиде­ния, похолодание ног, бронхоспэзм с затрудненным дыханием). Противо­показания к назначению B-адрено-блокаторов: выраженная застойная недостаточность кровообращения; правожелудочковая недостаточность, связанная с легочной гипертензией; кардиогенный шок; синусовая бради-кардия; СА и АВ блокады II—III степени; перемежающаяся хромота; бронхоспастические состояния; тя­желые заболевания печени; сахар-пый диабет (при лечении инсули­ном); метаболический ацидоз и др.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА III

Амиодарон (кордарон) — дериват бензофурана, структурно сходный с тироксином, применяется в качестве противоаритмического средства с 1974 г. Всасывание кордарона при его приеме внутрь происходит мед­ленно, со значительными индивиду­альными колебаниями, иногда толь­ко наполовину. 400 мг препарата вса­сываются в среднем за 6,5 ч; у от­дельных больных этот период затя­гивается до 15—16 ч [Holt D. et al., 1983]. Биодоступность дозы 400 мг низка, в среднем она равняется 35% (от 22 до 46%). Объем распределе­ния кордарона при однократной внутривенной инъекции 400 мг зна­чительный. Низкая биодоступность и большой объем распределения корда­рона могут в какой-то мере объяс­нить задержанное начало его проти­воаритмического действия: период латегашп длится у разных больных от 2—5 до 30 дней (в среднем 9,5 дня при умеренных дозах). Он укорачи­вается при увеличении дозы препа­рата во время I, насыщающей, фазы лечения (до 2 дней при высоких до­зах) . Однако своеобразие фармако-кинетики кордарона состоит в отсут­ствии четкой и постоянной корреля­ции между ого концентрацией в плазме и противоаритмическим дей­ствием. Например, у многих боль­ных эффект препарата проявляется в тот момент, когда его концентрация в плазме лежит в пределах от 1 до 2,5 мг/л [Kannan R. et al., 1987]. Между тем имеется немало больных, у которых при таком же уровне кор­дарона аритмии подавить не удает­ся. При однократном внутривенном введении кордарона сразу же дости­гается высокая плазменная концент­рация, но характерные для него олектрофизиологические реакции выражены слабо. При систематиче­ском приеме кордарона внутрь в плазме устанавливается более низ­кая концентрация, чем после внут­ривенной инъекции, но электрофи­зиологические эффекты препарата отчетливы. Интерпретация этих уни­кальных особенностей кордарона сложна. Большинство исследовате­лей связывают развитие эффекта с накоплением кордарона в тканях и, в частности, в миокарде, где его со­держание во много раз (до 60) пре­вышает уровень в плазме. М. Talajic и соавт. (1987) большое значение придают активному метаболиту — деэтиламиодарону, медленно форми­рующемуся в печени. Принимается во внимание и вызываемый кордаро-ном недостаток Т3 (трийодтирони-на), влияющий на клеточные мем­браны, а также повреждение клеточ­ного лшшдного метаболизма [Venka-tesh N. et al., 1986].

Общий клиренс кордарона прибли­жается к величине печеночного кли­ренса и составляет в среднем 11,8 л/ч. Продукты обмена выделяются через желудочно-кишечный тракт, почеч­ная экскреция препарата незначи­тельна. Непосредственное отношение к процессам разрушения и выделе­ния кордарона имеет продолжитель­ность терминального периода полу­выведения кордарона при прекраще­нии лечения. Согласно наблюдениям D. Holt и соавт. (1983), этот показа­тель равен в среднем 52 дням (от 13 до 104 дней). По мнению М. Rosen-baum и соавт. (1983), сохранение противоаритмического действия кор­дарона зависит от характера арит­мии и длится от 10 до 150 дней, чаще 28—30 дней. Такую необычную для других препаратов устойчивость эф­фекта можно объяснить: накоплени­ем кордарона в миокарде (уже упо­минавшимся) , существованием тка­невых (жировых) депо кордарона, из которых препарат долгое время про­должает поступать в кровь [Голови­на В. А., , 1990; DebbasN. et al., 1983].

Электрофизиологические эффекты кордарона состоят главным образом в удлинении ПД и ЭРП в клетках СА узла, в предсердиях, АВ узле (после 2 нед. лечения), в системе Гиса— Пуркинье, желудочках и ДП (к 10 нед. лечения). Происходит равномер­ное увеличение продолжительности фаз 2 и 3 реполяризации ПД, что четко выявляется у животных, дли­тельно вскармливавшихся кордароном [Rosen M., Wit A., 1983]. Показательно, что такое же удлинение ре-поляризации и рефрактерности на­блюдается в сердечных волокнах ги-потиреоидных животных, не полу­чавших кордарон. Высказывается мнение, что в основе воздействия кордарона на мембраны может ле­жать гипотиреоидное состояние на клеточном уровне [Venkatesh N. et al., 1986]. Как кордарон, так и де-этилкордарон в большей степени уд­линяют рефрактерность в предсерди­ях, чем в желудочках. Существует параллелизм между временем, когда отчетливо проявляется противоарит-мическая активность кордарона (де-зтилкордарон) и моментом удлине­ния ПД в тех тканях, в которых воз­никла аритмия [Ikeda N. el al., 1984]. Кордарон способен вызывать ча­стичное блокирование инактивиро-ванных быстрых Na каналов клеточ­ных мембран; в большей степени это свойство присуще деэтилкордарону, что отражается на скорости проведе­ния и может, в частности, привести к расширению комплекса QRS [Tala­jic М. et al., 1987]. То, что в экспери­менте кордарон замедляет АВ узло­вую проводимость в такой же мане­ре, как и типичные Са-блокаторы, указывает на его способность влиять и на медленные каналы мембраны. В этом отношении он сильнее де-этилкордарона. Кордарон тормозит образование импульсов в клетках СА узла; его воздействия на такие меха­низмы, как анормальный автоматизм и постдеполяризации, пока изучены недостаточно. Как видно, кордарону свойственны различные электрофи­зиологические эффекты: III класса (ведущие), I и IV классов. Недавно L. Mitchell и соавт. (1989) пришли к выводу, что ранние противоарит-мические эффекты кордарона (в ос­новном подавление ЖЭ в первые 2 нед лечения) связаны с блокадой Na и Са мембранных каналов и про-тивоадренергическими влияниями препарата. Более поздние эффекты (предотвращение ЖТ после 10 нед лечения) зависят преимущественно от действия деэтилкордарона.

Наблюдения нашего сотрудника (1990) показали, что лечение больных кордароном в тече­ние 6 мес насыщающими (600— 800 мг в день) и поддерживающими (200—300 мг в день) дозами сопро­вождается урежением синусового ритма, которое начинается с 5—7-го дня и медленно прогрессирует к 6 мес (в среднем на 13% ). Удлиняет­ся показатель КВВФСУ. У отдель­ных больных синусовая брадикардия доходит до 38—42 в 1 мин. Брадн-кардический эффект 600 мг кордаро-на, по-видимому, эквивалентен дей­ствию 120—160 мг пропранолола. Правда, у анестезированных собак число синусовых импульсов сокра­щается под воздействием кордарона даже после предварительного введе­ния пропранолола. При добавлении к схеме лечения больных, принимаю­щих кордарон, беллоида (3 таблетки в день) синусовый ритм учащается не во всех случаях, иногда на 6—8— 10 комплексов в 1 мин. Систематиче­ский прием больными кордарона приводит в течение первых 2 нед к удлинению у них интервала А—Н. понижению «точки Венкебаха», уве­личению продолжительности ЭРП предсердий, ЭРП и ФРП АВ узла и иногда интервала Н—V. На ЭКГ можно видеть расширение в основа­нии зубцов Т с горизонтальной «пло­щадкой» на их вершине или со сре­динной инверсией (двугорбостью), а также увеличение зубца U.

Если теперь обратиться к анализу электрофизиологических эффектов кордарона при его разовом введении в вену, то станет очевидным их отли­чие от хронических эффектов. N. Ike-da и соавт. (1984) вводили внутри-пенно больным кордарон в дозе 5 мг/кг за 2 мин. К 10 мшг после инъекции его концентрация в плазме равнялась 6,5 мг/л, к 20 мин — 2,1 мг/л. Отмечалось удлинение ин­тервала А—Н в среднем на 16%, ан-тероградного ЭРП АВ узла — на 14,4%, ФРП АВ узла – на 15,5%. Не изменялись ЭРП и ФРП предсер­дий и правого желудочка, как и интервалы Н—V, Q—Т. Аналогичные данные получил наш сотрудник (1989). Главный итог этих исследований: отсутствие удлинения электрической систолы (соответственно ПД), столь харак­терного для кордарона. Можно пред­полагать, что механизмы острого и хронического противоаритмических эффектов кордарона не идентичны. Нельзя при этом не вспомнить такие влияния этого препарата, тоже имею­щие противоаритмическую направ­ленность, как изменения уровня сим­патической нервной регуляции, тор­можение активности б - и в-адрено-рецепторов без их блокады, умень­шение воздействия глюкагона и ад­реналина на аденилатциклазную си­стему, ослабление хроно-инотропных воздействий глюкагона на сердце. Кроме того, кордарон расширяет ко­ронарные артерии, усиливая в них кровоток; одновременно понижаются работа сердца и поглощение миокар­дом кислорода.