Аритмии сердца (стр. 29 )

Орнид (бретилий тосилат) — сое­динение четвертичного аммония. Он плохо всасывается; его биодоступ­ность при приеме внутрь в среднем составляет всего 25 %; объем распре­деления— 1,3 л/кг; только 6% свя­зывается с белками плазмы. Пе­риод полувыведения препарата равен 7,8—10,5 ч, клиренс — 12 мл/ (мин-кг); почечная экскреция дос­тигает 77%; значительная часть бретилия выделяется с мочой в неиз­мененном виде. При внутривенном вливании бретилия в дозе 2,5 мг/кг за 60 мин между 15-й и 60-й мину­тами устанавливается его концент­рация в плазме в пределах 1,8— 2 мг/л [Duff H. et al., 1984]. Если препарат вводить быстрее, то его плазменная концентрация понижа­ется за короткий срок, в то же время содержание бретилия в миокарде постепенно возрастает, достигая мак­симума к 1,5—6 ч. К 12 ч отношение концентраций миокард/плазма со­ставляет 12,6:1.

Основной электрофизиологический эффект бретилия, определяющий его противоаритмическую активность, со­стоит в равномерном удлинении ре-поляризации в волокнах Пуркинье и в желудочковых сократительных во­локнах; ЭРП увеличивается в той же степени, что и ПД. Это особенно выражено в тех участках миокарда желудочков, в которых ПД наименее продолжительный. Благодаря такой избирательности уменьшается или исчезает асинхронизм электрических процессов (ПД) между нормальной и инфарцированной зонами миокар­да и тем самым подавляется re-entry [Singh В., Mandel W., 1980]. Именно этому обстоятельству придается ре­шающее значение при объяснении способности бретилия понижать склонность поврежденного миокарда к развитию ФЖ. У собак порог ФЖ возрастает в б—10 раз в течение 3— 6 ч после введения им бретилия в до­зе 2 мг/кг. При дозировке 6 мг/кг по­рог ФЖ повышается уже в 12 раз [Patterson E. и Lucchesi В., 1983]. Кроме того, на 30% понижается ве­личина энергии, требующейся для электрической дефибрилляции. В предсердных волокнах подобный эф­фект не отмечен. Кинетика электро­физиологического и противофибрил-ляторного действия бретилия связа­на с его накоплением в ткани мио­карда.

У человека и животных однократ­ное введение бретилия сопровожда­ется двухфазной реакцией сердечно­сосудистой системы. В 1-й фазе вы­зываемое препаратом высвобождение норадреналина из окончаний симпа­тических нервов приводит к острому подъему АД, учащению пульса и иногда к утяжелению аритмии. Во 2-й фазе (через 20—30 мин) ОПС, АД и частота пульса уменьшаются, проявляется противоаритмический эффект (фаза блокады адренергичес-ких нейронов). Следовательно, после 'однократной инъекции бретилия по­давление желудочковых аритмий происходит с замедлением на 20 мин и больше (до 2 ч). Поэтому в клинических условиях, в основном при ост­ром инфаркте миокарда, осложняю­щемся ФЖ, требуются повторные введения препарата либо его капель­ное вливание. Правда, немедленный противофибрилляторный эффект мо­жет быть достигнут и с помощью од­нократной инъекции бретилия в большой дозе. Однако чрезмерное по­вышение дозировки грозит интенсив­ным выделением норадреналина, что может замкнуть «порочный аритми­ческий круг».

Клиническое применение бретилия, за небольшим исключением, ограни­чивается лечением устойчивых к ли-докаину и ко многим другим проти-воаритмическим препаратам, опасных для жизни ЖТ, профилактикой и лечением ФЖ, преимущественно у больных острым инфарктом миокар­да (см. гл. 12). В этих случаях прак­тически нет противопоказаний к на­значению бретилия. Среди нежела­тельных реакций следует выделить падение АД, усиливающееся в верти­кальном положении больного. Иногда артериальная гипотензия развивает­ся даже во время приема внутрь обычных доз бретилия (300 мг через 8ч). Не случайно этот препарат еще в 1959 г. был рекомендован как про-тивогипертензивное средство, но в последующем для этих целей не ис­пользовался. Очень резкому сниже­нию АД можно противодействовать вливаниями жидкости или плазмы (при дегидратации), либо введением норадреналина. В случае дигита-лисной интоксикации не прибегают к бретилию, поскольку, высвобождая норадреналин, он может усилить аритмогенное действие дигиталиса. Следует вообще избегать одновре­менного назначения бретилия и ди­гиталиса. Бретилий не показан боль­ным, у которых фиксирован МО сердца (тяжелый стеноз устья аор­ты, далеко зашедшая легочная ги-пертензия). У этих больных сниже­ние ОПС, не компенсированное уве­личением МО, может привести к глу­бокой, не устранимой артериальной гипотензии. Другие побочные эффекты развиваются главным образом при быстром введении бретилия: тошно­та, рвота (у 3% больных), набуха­ние и болезненность околоушных же­лез, отек слизистой носа, конъюнкти­вит — все это следствие блокирова­ния адренергических нейронов. Боль­ным с нарушенной функцией почек бретилий вводят с более продолжи­тельными интервалами.

Клофилин — соединение четвертич­ного аммония, имеющее структурное сходство с бретилием. Препарат уд­линяет ПД и ЭРП, не вызывая изме­нений потенциала покоя, Vmax фазы О ПД и его амплитуды, скорости (крутизны) спонтанной диастоличес-кой деполяризации. Подобно брети-лию, он обладает способностью по­вышать порог ФЖ, однако, в отличие от бретилия, клофилий не усиливает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и не вызывает блокаду адренергичес­ких нейронов. У животных не было замечено влияние клофилия на уро­вень АД и сократительную функцию сердца. В дозах от 60 до 300 мкг/кг клофилий вводят больным внутри-пенно за 4—5 мин (иногда период введения удлиняют до 15 мин). Пре­парат подавляет желудочковые и предсердные аритмии, основанные на механизме re-entry, а также ограни­чивает возможности их искусствен­ного воспроизведения.

Больные хорошо переносят лече­ние клофилием, правда, опыт его при­менения пока небольшой [Greene H. et al., 1983].

Соталол — неселективный В-адре-ноблокатор без внутренней симпато-миметической активности и мембра-ностабилизирующего действия. Его биодоступность при приеме внутрь достигает 100%, он не связывается с белками плазмы; 75% соталола вы­деляется в неизмененном виде с мо­чой. Период цолувыведения соталола составляет 7—8 ч, что позволяет при­нимать его 2 раза в день. Эффективная концентрация в плазме — 1,8—3 мг/л (в среднем 2,4 мг/л). Среди fi-адреноблокаторов соталол занимает особое положение, посколь­ку он, подобно противоаритмическим препаратам III класса, вызывает уд­линение реполяризации, ПД, ЭРП в предсердных, желудочковых волок­нах и волокнах Пуркинье, а также антероградного и ретроградного ЭРП в ДП. Увеличение рефрактерности миокарда желудочков сопровождает­ся удлинением интервала Q—Т без расширения комплекса QRS. Между концентрацией соталола в плазме и удлинением Q—Ткорр - существует ли­нейная зависимость.

Внутривенно соталол вводят в до­зах от 0,2 до 1,5 мг/кг; минимальная противоаритмическая доза для прие­ма внутрь — 160 мг 1 раз в день или по 80 мг 2 раза в день до еды. Дозу можно увеличивать (при необходи­мости) каждые 3—4 дня до макси­мальной дозы 480 мг в день. У боль­ных, переносивших приступы ЖТ и ФЖ, внутривенное введение сотало­ла (1,5 мг/кг) предотвращало па 40—60% воспроизведение этих арит мий при программированной элек­трической стимуляции. В последую­щем прием этими больными соталола внутрь защищал их от аритмий в среднем в течение 16 мес [Senges J. et al., 1984]. Соталол активен при многих формах наджелудочковых аритмий, в частности при ФП (ТП) он имеет преимущества по сравне­нию с другими В-адреноблокаторами. Побочные эффекты соталола связа­ны с его В-адреноблокирующими свойствами: у 9—11% больных воз­никает синусовая брадикардия вмес­те с проявлениями сердечной недо­статочности. Проаритмическое воз­действие невелико, однако двуна­правленная веретенообразная ЖТ может осложнить лечение, если на­ряду с удлинением интервала Q— Ткорр - имеются брадикардия и гипо-калиемия [Singh В. et al., 1987].

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (^=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя в среднем 19% от дозы, введенной внутривенно. Вскоре после всасывания в кишечнике вера-памил интенсивно разрушается в пе­чени, в результате его эффективная доза для приема внутрь в 8—10— 15 раз превышает внутривенную до­зу. Пик концентрации верапамила в плазме после однократного приема зависит от лекарственной формы препарата. Размельченные, раство­ренные в воде 2 таблетки (80 мг) да­ют максимум концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таб­летки (120 мг) вызывают максималь­ную концентрацию препарата позже: между 1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик кон­центрации отмечается сразу же пос­ле окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое действие пре­парата проявляется в течение пер­вых минут. Около 90% циркулирую­щего в плазме верапамила связыва­ется с белками. Объем его распреде­ления колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препа­рат имеет очень короткий период по­лувыведения, так что его эффект поч­ти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапами­ла и удлиняют его период полувыве­дения. Норверапамил — основной ме­таболит верапамила, его обнаружи­вают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном со­стоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже присуща фармакологическая актив­ность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутству­ет лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].